为什么肿瘤在肥胖者中更具侵袭性? 肥胖对健康有着直接的影响,并与侵袭性癌症的发病有关,但这一现象背后的机制我们却知之甚少。最近,来自法国国家科学研究中心/图卢兹第三大学的研究人员,在前列腺癌——男性当中最常见的癌症,阐明了这些机制的其中一个:在肥胖患者中,前列腺周围的脂肪组织有利于肿瘤细胞在前列腺外的传播。研究人员已经就这些结果提交了一项专利,从而为前列腺癌的治疗开辟了新的途径,相关研究结果发表在2016年1月12日的《NatureCommunications》。延伸阅读:导致更侵袭性癌症的基因开关。

在前列腺癌发展过程中,肿瘤细胞可能会浸润到前列腺周围脂肪组织内:这是前列腺癌进一步发展所需的关键一步。研究人员发现这一现象在肥胖病人中更加常见,并且肥胖病人前列腺周围的脂肪细胞尺寸更大数目也更多。这些脂肪细胞能够分泌许多具有生物活性的分子,比如趋化因子,从而吸引其他细胞。

UEDBET西甲赫塔菲 ,法国图卢兹大学Catherine Muller团队发现,脂肪细胞能够释放一种特定的蛋白质,该蛋白质在小鼠前列腺癌的发展中起到了关键作用。这种新机制支持了肥胖或可影响前列腺癌侵袭的观点,有助于开发治疗前列腺癌的新策略。相关成果近日发表于《自然—通讯》。

前列腺被称为前列腺周围脂肪组织的脂肪沉积物包围。随着前列腺癌的进展,肿瘤细胞可以浸润这层周围脂肪组织:这是这种癌症进展中关键的一步,因为它标志着局部晚期疾病。这种现象在肥胖患者更为频繁,在这些患者当中,PPAT脂肪细胞的大小和数量较高。这些细胞可以分泌大量的生物活性分子,如趋化因子,它可以吸引其他细胞。科学家想知道:PPAT中的这种改变是否是胖前列腺癌患者的肿瘤更具侵袭性的原因?

研究表明脂肪细胞分泌产生的因子能够吸引前列腺肿瘤细胞,通过对前列腺周围脂肪组织分泌的趋化因子进行分析,研究人员发现一些因子特别是CCL7在这一过程中发挥重要作用,CCL7能够与前列腺肿瘤细胞表面的CCR3受体发生结合。实验证明趋化因子CCL7能够在前列腺周围脂肪组织内扩散,到达前列腺周围区域,进而可以吸引表达CCR3受体的肿瘤细胞向脂肪组织靠拢。

越来越多的证据支持肥胖与侵袭性前列腺癌风险增加之间存在关系,然而,其背后机制一直并不清楚。Muller与团队研究显示,小鼠和人脂肪细胞会分泌一种名为CCL7的蛋白质,并和一种名为CCR3的特定受体结合,而前列腺细胞会表达这种受体。蛋白质CCL7与受体的结合会启动癌细胞的迁移与扩散。

研究人员发现,脂肪细胞的分泌物能吸引前列腺癌细胞。通过分析由PPAT脂肪细胞分泌的趋化因子,他们确定了所涉及到的因子,特别是趋化因子CCL7,它与其中一个受体CCR3相互作用。科学家们发现,趋化因子CCL7通过PPAT扩散到前列腺周围的部位,并且它将表达CCR3受体的肿瘤细胞,吸引到前列腺周围的脂肪组织,身体其他部分的门户。

研究人员随后研究了肥胖对这一机制的影响,他们发现在肥胖小鼠体内肿瘤在前列腺组织之外的进展和扩散程度要高于正常体重的小鼠。在肥胖情况下脂肪细胞会分泌更多的CCL7。如果将不表达CCR3的肿瘤细胞移植到小鼠的前列腺,肿瘤的进展和扩散会受到显著抑制,特别是在肥胖小鼠中。

科研人员研究了40只小鼠,一些小鼠获得的是高脂肪饮食,一些小鼠获得正常饮食。他们发现,肥胖小鼠前列腺癌细胞的局部侵袭由于脂肪组织更多而增强了。研究还表明,人前列腺癌细胞组织样品中CCR3受体的表达与侵袭性更强的癌症类型相关,也与癌症细胞从前列腺向外迁移到周围脂肪细胞有关。

研究人员随后检测了肥胖对这一机制的影响。他们发现,在喂食高脂肪饮食的肥胖小鼠中,肿瘤在前列腺以外的进展和传播显着大于正常体重的小鼠。在肥胖的情况下,脂肪细胞确实会分泌更多的CCL7。当不再表达CCR3的肿瘤细胞植入小鼠的前列腺后,肿瘤的进展和传播都明显降低,特别是在肥胖小鼠中。

最后,研究人员还发现肥胖男性会分泌更多CCL7,同时也观察到了相同的机制。他们还对超过100个人类肿瘤样本进行了分析发现表达高水平CCR3受体的肿瘤更容易发生局部扩散,这些细胞也更具侵袭性和治疗抵抗特性。目前一些药物公司已经开发了一些靶向CCR3的治疗药物用于其他疾病治疗,研究人员也希望能够对这条治疗途径进行更进一步探索。

研究人员提出,此次小鼠研究结果可用于前列腺癌治疗药物的研发。

最后,研究人员在人类中也发现了这一相同机制,CCL7分泌在肥胖的情况下也较高。对超过100份人类肿瘤样本的研究结果表明,表达高水平CCR3的肿瘤表现出更频繁的局部扩散。它们也更具侵袭性和更加抵抗治疗。因为靶定CCR3的分子已经由医药行业开发,并用于其他疾病,研究人员现在正在探索这种新的治疗途径,有望可以降低肥胖患者中的前列腺癌侵袭性。