UEDBET西甲赫塔菲 ,每日邮报:遏制阿尔兹海默症药物有望十年内出现! 阿尔兹海默症是一种最为常见的神经系统退行性疾病,已经成为威胁老年人健康和生命的主要原因。AD患者多有智力下降、记忆减弱、语言退化等症状。据阿尔兹海默症协会统计,全球共有4,400万例阿尔兹海默症患者。2050年,病患数量估计将上涨至13,500万例。如此庞大的数据让我们不得不加快药物研发的步伐。

9月21日,一个稀松平常的日子却承担着一个大大的含义和使命。

Anavex阿尔兹海默药物疗效显着 ,百健和礼来是喜是忧? Anavex生命科学公司近日公布喜讯,其阿尔兹海默药物AVANEX3-71获得临床前积极数据。Anavex公司当日股价冲破板块季度预期,强势上涨16.50%,引起业内一片沸腾。

然而目前,美国食品和药物管理局仅批准了五种药物用于治疗阿尔兹海默症。遗憾的是,这些药物仅仅缓解阿尔兹海默症症状,对已造成的脑神经损伤不能修复,且无有效预防和控制病情恶化的表现。

这一天是“世界老年性痴呆病宣传日”,由世界阿尔兹海默症协会于1994年确定而成,届时全球超60个国家将举办一系列主题活动宣传老年性痴呆病,提高社会认知度的同时,呼吁大家合理防治、关爱和尊重老年痴呆患者。今年宣传日的主题是“记得我”(Remember Me)。什么是老年性痴呆病?普通人对于老年性痴呆症的认知,可能有个大概的轮廓:记不清发生过的事,不认识亲人,情绪容易波动,生活不能自理,像个无理取闹的孩子……其实,老年性痴呆症是一种伴随年龄增长而出现的一种慢性神经衰退疾病,远远比我们看到的要复杂得多。在医学上最常见的形式是阿尔兹海默症,约占痴呆病因的60-70%。其他造成老年痴呆的疾病还包括血管性痴呆、路易体痴呆(神经细胞内出现蛋白质异常聚集)和额颞叶痴呆。老年痴呆症对患者的影响并不相同,取决于患病形式和患者个体差异。阿尔兹海默症因为起病隐袭、多发于中老年群体,很多患者及其家属并不清楚真正生病的时间,其各阶段患者的典型症状如下:生病初期:健忘;时间感、判断力丧失;对一些基本的日常生活技能表示迷茫和无措;迷路……值得注意的是,这一阶段常常被患者及其家属忽视。生病中期:记忆进一步受损;时空感能力衰退;沟通障碍增加;不能独立进行室外活动;情绪紊乱、易反复提问……生病晚期:患者近乎晚期依赖他们护理;记忆严重衰退;大小便失禁、四肢僵硬……有多少人生病?全世界有4750万痴呆症患者,其中一半以上生活在低收入和中等收入国家。每年新增病例为770万。据估计,每100位60岁及以上人口中就有5至8名痴呆症患者。根据阿尔兹海默症协会统计的数据,预计2050年病患数量估计将上涨至13,500万例,届时71%患者来自中低下收入家庭,需耗费6,000亿美元治疗费用。为什么会生病?老年性痴呆症是老年人残疾、依赖他人的主要原因之一,但是它并不是年老的正常情况。也就是说“年老”≠“痴呆”。关于阿尔兹海默症的致病原因一直在研究中,涉及很多因素,例如遗传、外伤、病毒感染、其他疾病等等。对致病机制研究显示,AD主要是大脑和特定皮层下的神经元和突触受到损伤,导致大脑功能区域萎缩,从而表现出智力下降、记忆减弱、语言退化等症状。已有的研究表明,阿尔兹海默症的主要病理特征是老年斑和神经元纤维缠结。其中老年斑是β-淀粉样蛋白沉淀造成,而神经元纤维缠结由Tau蛋白过度磷酸化造成。Aβ在到大脑过度产生,聚集成寡聚体后再进一步形成Aβ纤维,引发神经元突触功能障碍、Tau蛋白过度磷酸化和继发炎性反应,导致神经元变性死亡,最终导致痴呆。如何治疗?目前,现有的治疗药物仅仅只能缓解阿尔兹海默症的症状,对已造成的脑神经损伤不能修复,且无有效预防和控制病情恶化的表现。几十年来,科学家们一直试图找到能够预防、减缓甚至于治愈阿尔兹海默症。关于阿尔兹海默症治疗药物的研发主要集中在三个靶点:1)抗氧化;2)清除脑内过分沉积Aβ蛋白,延缓认知缺陷进程;3)调控Tau蛋白磷酸化,减少错误折叠和异常集聚。2015年12月,美国前国务卿希拉里?克林顿启动阿尔兹海默症研究项目,旨在2026年之前研发出能够治疗甚至治愈阿尔兹海默症的方法。参考医药魔方汇总的数据,目前共有超70种药物处于临床研究中,包括礼来、辉瑞、默沙东、基因泰克、百健等在内的多家制药企业都有布局该领域。制药公司嘴里“难啃”的骨头阿尔兹海默症药物的研发历来都是投入多产出少,不少制药巨头都在这一领域尝到过失败的滋味,甚至于有数据统计显示该领域药物临床失败率高达99.6%。但是,庞大的市场需求驱赶着制药企业加快诊疗药物和技术的研究。目前,百健的aducanumab、罗氏的gantenerumab、礼来的solanezuma、罗氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑,且均处于临床中后期。大家都在翘首以盼,看谁能首个填补这一空缺。除了治疗药物之外,如何及时诊断甚至于预测阿尔兹海默症患病概率也是科学家努力的方向,涉及有血液检测、视力/气味诊断、PET成像等技术的开发。对患病老人更多关爱和护理很重要!因为社会对于老年性痴呆症认知不全,甚至于存在歧视,患者常常得不到及时的护理和必要的关爱,而且诊断、治疗手段有限。阿尔茨海默症协会Doug Brown表示,阿尔兹海默症比癌症更可怕。但是遗憾的是,相比于癌症,阿尔兹海默症的研究落后了25年。科学家们估计,延缓5年的发病时间,将会减少近乎一半的老年痴呆症患者数量,相当于现在痴呆症患者数量的三分之一。所以,科学家们认为对待老年性痴呆症最理想的医护方式是预防,做到哪怕不能根治也至少能延缓疾病的时间和严重程度。那么,如何预防呢?对于一些慢性疾病,例如糖尿病、高血压、肥胖、抑郁等疾病的致病因素多加注意和避免。另外,规律的锻炼、愉悦的心情、戒烟戒酒……都是预防老年痴呆的良好生活方式。

研究结果显示,该药物在较低剂量下便可同时激活Sigma-1受体和毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1,延缓阿尔兹海默症的认知缺陷和病理进程,发挥神经保护和益智作用。这项研究将为AVANEX3-71进入临床应用及评估提供重要数据基础。官方表示有信心将AVANEX3-71打造为治疗阿尔兹海默症和其他蛋白变性疾病药物市场的“希望之星”。目前该结果已发表于《神经退行性疾病》杂志上。

但是,关于阿尔兹海默症的预防和治疗研究一直在累积、进步的状态进行。1月13日每日邮报发文,伦敦大学学院的科学家表示老年痴呆症的研究正处于一个乐观的时代,他们预估首个阻止阿尔兹海默症病情发展的药物将有望在未来10年内上市!

随着社会老龄化问题的凸显,老年人口加剧、养老保障薄弱、医疗费用提高等现状也越来越需要受到重视和解决。对待老年人,我们需要常陪伴、多关心。对待痴呆患者,我们更需要付出时间、耐心让他们接收到及时的护理和规范的治疗。

据Anavex首席执行官ChristopherU.Missling介绍,近几年公司阿尔兹海默药物研发产品线迅猛发张。早前另一款Sigma-1受体和M1R激动剂AVANEX2-73,具有良好的抗氧化活性和保护Sigma-1/M1R受体特性,发挥延缓阿尔兹海默疾病进程作用,为此吸引了大批业界投资者目光,目前该药已经顺利进入IIa期临床。

已有的研究表明,老年痴呆症的主要病理特征是老年斑和神经元纤维缠结。其中老年斑是β-淀粉样蛋白沉淀造成,而神经元纤维缠结由Tau蛋白过度磷酸化造成。Aβ在到大脑过度产生,聚集成寡聚体后再进一步形成Aβ纤维,引发神经元突触功能障碍、Tau蛋白过度磷酸化和继发炎性反应,导致神经元变性死亡,最终导致痴呆。

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目前,阿尔兹海默药物研发主要集中在三个靶点:1)抗氧化;2)清除脑内过分沉积Aβ蛋白,延缓认知缺陷进程;3)调控Tau蛋白磷酸化,减少错误折叠和异常集聚。最近有研究提示,阿尔兹海默症的首要诱因是氧化应激,疾病进展后期才出现淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化等变化。这也间接支持了为何目前抗氧化型药物在阿尔兹海默症临床试验中往往获得较好的结果,而其余两种靶点的药物临床进展较为缓慢。

所以,清楚大脑Aβ一直是AD药物研发的重要靶向。但是随着多家制药公司针对Aβ免疫治疗的失败,让研究人员开始重新认知阿尔兹海默症病因。他们发现,Aβ蛋白沉淀聚集后引发的一系列炎症、蛋白磷酸化等病理过程不再依赖于Aβ蛋白的分泌。这一修正让大家知道为什么针对Aβ靶点的药物都未出现良好的延缓和治疗效果。

“多足鼎立”的阿尔兹海默症领域

目前,阿尔兹海默药物研发主要集中在三个靶点:1)抗氧化;2)清除脑内过分沉积Aβ蛋白,延缓认知缺陷进程;3)调控Tau蛋白磷酸化,减少错误折叠和异常集聚。

百健和礼来是目前阿尔兹海默症疾病领域的两大翘楚,各自旗下都有强大的产品线。今年三月,百健公司开发的新型阿尔兹海默症药物aducanumab在临床一期研究中取得了良好的进展,结果发现经过26周的治疗,治疗组患者的β淀粉样蛋白水平显着下降,同时患者的认知能力也呈现出一种剂量依赖型的改善。而7月公布的临床数据却显示,6mg/kg剂量组未能获得显着认知改善,一度令业界沮丧。不过百健并未气馁,目前已启动aducanumab的III期临床,计划招募1350名阿尔兹海默症患者参与试验,扩大范围评估其疗效和安全性。

期望:来自于制药公司的喜讯

今年7月礼来宣布在连续2次失败后,其阿尔兹海默新药solanezumab最终获得积极临床响应,不过统计学上显示仍未达到主要临床终点,只是一定程度上提高了早期患者的认知能力。目前,该药物已启动新一轮大型后期临床试验,将进一步评估solanezumab在阿尔兹海默症患者中的安全性及疗效,或将于明年年底公布相关临床数据。

阿尔兹海默症药物的研发历来都是投入多产出少,不少制药巨头都在这一领域尝到过失败的滋味,甚至于有数据统计显示该领域药物临床失败率高达99.6%。即便如此,2015年仍然有一些公司不轻易屈服、喜获佳绩:

目前,阿尔兹海默全球发病率逐年攀升,美国约500万人口长期受此疾病困扰,给生活带了诸多不便。阿尔兹海默症新药主要面临着临床高失败率的风险,正如前文所述,目前抗氧化型药物的临床前景相较于Aβ蛋白和Tau蛋白治疗靶点而言,更容易获得积极临床进展。目前由百健和礼来主导的针对Aβ蛋白和Tau蛋白的治疗药物均尚未进入III期临床,前方道路依旧坎坷漫长。

2015年3月,百健公司针对阿尔兹海默症的Aβ蛋白抗体药物aducanumab在临床1期表现出良好的治疗效果。目前,aducanumabⅢ期临床试验正在进行中。此外,公司还有针对Tau蛋白和BACE蛋白药物正处于研发中。

对于Anavex公司而言,有关AVANEX3-71的研究从抗氧化机制出发,若能在临床试验中完美重现临床前药效,无疑将会吸引如百健和礼来等同领域竞争对手的关注,为之带来更多更优质的牵手合作机会。

2015年7月,礼来旗下的Aβ蛋白单克隆抗体solanezumab越挫越勇,经历两次临床失败之后,终于守得明月见云开,能够一定程度提高早期患者的认知能力。目前,该药物已启动新一轮大型后期临床试验,用于进一步评估solanezumab在阿尔兹海默症患者中的安全性及疗效。礼来预计将于明年年底公布相关临床数据。

2015年12月,Anavex宣布公司阿尔兹海默药物AVANEX3-71临床前数据良好,而AVANEX2-73药物顺利进入临床Ⅱ期。两款药物都作用于Sigma-1受体和毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1,可延缓阿尔兹海默症的认知缺陷和病理进程,从而发挥神经保护和益智作用。

目前,工作人员认为最理想的医疗方式是进行预防治疗,做到哪怕不能根治也至少能延缓疾病的时间和严重程度。

日前,约翰霍普金斯大学的神经科学家MarilynAlbert的研究团队对350个实验对象从中年就开始跟踪研究,发现了一种组合测试方法用于预测五年内轻度认知障碍的走向。方法包括:脊髓穿刺,对阿尔兹海默患者的淀粉样蛋白和Tau蛋白检测;MRI扫描,检测脑皮质萎缩情况;神经心理学测试,检测患病严重程度。

2015年,阿姆斯特丹自由大学医学中心的科研人员在脊髓液中发现了一种蛋白,neurogranin,由坏死突触分泌的粘性淀粉样蛋白,能够阻滞大脑沟通。加拿大阿尔伯塔大学的科研工作者正在研发一种唾液测试,检测早期认知能力下降程度。

去年11月,《JGerontolNurs》杂志发表一篇老年痴呆抑郁症检测指南,通过采用简易精神状态检查表与老年忧郁量表简明版或康奈尔痴呆抑郁量表进行认知功能分级管理。为老年痴呆症提供及时、科学的诊断、治疗及护理指导。

阿尔茨海默症协会DougBrown表示,阿尔兹海默症比癌症更可怕。但是遗憾的是,相比于癌症,阿尔兹海默症的研究落后了25年。科学家们估计,延缓5年的发病时间,将会减少近乎一半的老年痴呆症患者数量,相当于现在痴呆症患者数量的三分之一。

这些数据也为阿尔兹海默症药物开发、诊断方法的研究提供了无限动力。毫无疑问,谁先摘得该领域的空白,谁将获得不可估量的市场价值。