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最近有报道称,刚果民主共和国的埃博拉病例数已超过1,000例,这是2014年西非爆发后历史上第二次爆发,其中29,000人感染艾滋病,11,000多人死亡。这一最新的里程碑清楚地提醒人们,迫切需要为这种常见的致命疾病开发有效的预防和治疗药物。

埃博拉病毒是引起人和灵长类动物发病且致死率很高的生物安全四级(Biosafety Level 4)烈性病毒。据世界卫生组织统计,自1976年首次被发现至今,埃博拉病毒已经在非洲肆虐了近40年;2014年3月开始,一场以几内亚、利比里亚和塞拉利昂为中心的扎伊尔型埃博拉病毒疫情迅速在整个西非蔓延开来,共导致了28000多人感染,死亡人数接近11000人。

感染埃博拉病毒的人会经历严重的疾病,包括出血热,这可能导致内出血。据美国疾病控制和预防中心(CDC)称,目前埃博拉没有特殊的医疗方法。

2016年1月15日,国际学术期刊Cell 在线发表中国科学院微生物研究所、中国疾病预防控制中心高福研究团队的文章Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1(《埃博拉病毒糖蛋白结合内吞体受体NPC1的分子机制》),从分子水平阐释了一种新的病毒膜融合激发机制,这种新型机制与之前病毒学家们熟知的四种病毒膜融合激发机制都大为不同,成为近年来国际病毒学领域的一大突破;该研究为抗病毒药物设计提供了新靶点。

开发治疗疾病的关键是了解感染过程的机制。科学家们知道,为了进入一个人体细胞,埃博拉利用了一种叫做巨胞细胞增多症的自然过程,通过这种过程,细胞通过内化周围的死细胞碎片来清理周围环境。细胞表面的蛋白质充当受体,允许免疫细胞识别死细胞碎片并将其内化。病毒与这些蛋白质相互作用,称为T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域(TIM)蛋白,并利用它们劫持进入细胞。进入内部后,埃博拉病毒膜融合到其周围形成的内体,并将其遗传内容释放到细胞中。

来自微生物所高福研究团队的王寒、施一、宋健、齐建勋是该篇论文的共同第一作者,高福为通讯作者。

病毒RNA进一步劫持细胞机制,使蛋白质在内部复制。然后它们从膜上萌芽,形成新的病毒,同时健康的宿主细胞死亡,Lehigh生物工程和机械工程副教授Frank Zhang说道。大学(HTTPS://。WWW1利哈伊。埃杜/)。

该研究加深了人们对埃博拉病毒入侵机制的认识,为应对埃博拉病毒病疫情及防控提供重要的理论基础。

虽然埃博拉 - 宿主细胞附着已被证明依赖于细胞表面受体与病毒外层之间相互作用的分子生物力学,但对于指导治疗发展至关重要的定量理解尚未得到发展, Anand Jagota,Lehigh生物工程系的创始主席和化学与生物分子工程教授。

2014年,埃博拉疫情在西非爆发,中国政府派出首批62名工作人员组成首批移动实验室检测队出征塞拉利昂,高福受命任中国CDC实验室检测队前方工作组副组长,主要负责与国际组织的沟通、外联等工作,工作期间在《科学》(Science)杂志上发表了题为On the ground in Sierra Leone(《行走在塞拉利昂大地上》)的现场工作纪实文章,并随后在《自然》(Nature)杂志上发表埃博拉病毒基因进化重大研究成果。

张和Jagota联手试图更好地了解埃博拉病毒 - 宿主细胞粘附的生物力学。该项目将Jagota在计算分子粘附力学方面的专业知识与Zhang关注机械传感,或细胞如何感知和响应机械刺激相结合。这对二人与爱荷华大学的同事Sven Moller-Tank和Wendy Maury合作,开发了一个简单的模型,描述了埃博拉病毒 - 宿主细胞粘附的生物力学特征,这些研究结果可以提供有关开发一种新的和有用的信息。有效的埃博拉治疗。他们在一篇题为TIM蛋白介导的埃博拉病毒

埃博拉病毒是一类囊膜病毒,其对宿主的入侵可以分成两个重要步骤,首先是病毒粘附到宿主细胞膜表面,然后是病毒通过细胞内吞进入细胞内部,形成内吞体,在内吞体内,病毒发生膜融合过程,释放自身遗传物质。

  • 宿主细胞粘附的生物力学特征的文章中发表了他们在科学报告中的发现。

人的TIM分子是一类广泛分布于免疫细胞上的免疫分子,在过敏反应、哮喘、移植耐受以及自身免疫等免疫应答调节中发挥着重要作用。前不久,高福团队的研究发现,人TIM分子不与埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白直接相互作用,而是通过结合病毒囊膜上的磷脂酰丝氨酸分子来促进病毒感染。该成果以《埃博拉病毒入侵:人TIM分子的结构与结合PS的分子基础》为题发表在《科学通报》上,同时被该杂志收录为2015年第35期的封面文章。

我们利用单分子力谱来量化宿主细胞TIM蛋白与埃博拉病毒样颗粒之间的特异性相互作用力,张说。

在此基础上,高福团队进一步探索埃博拉病毒进入细胞后在内吞体里发生的入侵机制。前人研究发现内吞体膜上的NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必需的,但是NPC1分子如何介导病毒入侵却一直是个未解之谜。NPC1分子是负责胆固醇转运的多次跨膜蛋白,具有三个大的腔内结构域。埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在内吞体里经过宿主蛋白酶Cathepsin的酶切处理,变成激活态糖蛋白,暴露出受体结合位点与NPC1分子的腔内结构域C发生相互作用,从而启动后续的病毒膜融合过程,实现病毒的感染生活史。该研究团队率先解析了NPC1分子的腔内结构域C的三维结构,发现其具有一个由α螺旋和β折叠组成的球状核心结构域和两个突出来的环状结构。随后,研究人员解析出激活态糖蛋白与腔内结构域C的复合物三维结构,发现结构域C主要利用两个突出来的环状结构插入激活态糖蛋白头部的疏水凹槽里,从而发生相互作用。这一重大发现预示着人们能够针对激活态糖蛋白头部的疏水凹槽设计小分子或多肽抑制剂,来阻断埃博拉病毒的入侵过程。进一步的分析发现,激活态糖蛋白与腔内结构域C结合后,会发生构象变化,使得糖蛋白的融合肽更容易暴露出来,插入内吞体膜上,从而启动膜融合过程。

除了阐明埃博拉病毒与宿主细胞附着重要的生物力学参数之外,该团队还通过实验证明,TIM-Ebola病毒相互作用在机械上与粘附分子(例如,选择蛋白)?配体相互作用相当。通过简单的机械模型,他们进一步证明了分子结合参数如何确定它们是否足以用于病毒粘附。

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该模型的目的是展示单分子测量如何与系统的其他物理特性结合,例如配体 - 受体对的密度和膜刚度,以预测病毒颗粒是否以及在何种程度上粘附到细胞上膜。该小组模拟附着是由TIM蛋白和病毒表面上的磷脂酰丝氨酸(据信介导病毒

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  • 宿主细胞附着)之间的粘附驱动,并通过膜弯曲抵抗。

埃博拉病毒入侵模式图

模型的简洁性使我们能够强调两个无量纲参数组的重要性及其阻止粘附的潜在能力,Jagota说。

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张使用单分子力谱来监测,操纵和测量机械力。例如,在研究中,张将带有病毒样颗粒带到表达TIM受体的细胞,观察它们的相互作用,并将它们拉开以确定相互作用的机械强度,或拉动它们需要多大的力分开。

病毒与受体相互作用细节图

Jagota使用数学模型来理解埃博拉与细胞之间的相互作用,在这种相互作用中,什么属性代表埃博拉病毒

  • 它的刚度,形状 - 以及它代表细胞的属性 - 它表面呈现的成分。

希望这种关于粘附生物力学的定量知识可用于预测埃博拉附着的条件,Jagota说。长期来看,目标是这些信息有助于实现新的药理学目标,并有助于开发急需的抗病毒疗法,以预防和治疗埃博拉病毒。