图片 1

耐药性又称抗药性,系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性,耐药性一旦产生,药物的化疗作用就明显...

发布时间:2009/11/6 14:47:53 来源:渔业致富指南 编辑:谢雪琴 图片 2我来说两句 图片 3 中国水产门户网报道以抗菌素为主的药物防治已成为水产养殖业病害治疗的重要措施,其中抗生素,喹诺酮类药物在水产上的应用尤为广泛。由于水产用药仍存在盲目性,故对药物的应用研究具有重要的意义。本文综述了近年来抗生素,喹诺酮类药物的研究现状及其在水产方面的应用和药物代谢研究概况,并对其发展前景进行了展望。

该研究在CEU UCH进行,将分子类型学和QSAR方法结合起来作为更快,更实惠的工具,以获得新药并挑战不断增长的细菌耐药性。

耐药性又称抗药性,系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性,耐药性一旦产生,药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体,如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时,占多数的敏感菌株不断被杀灭,耐药菌株就大量繁殖,代替敏感菌株,而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。病原体对某种药物耐药后,对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性,称之为交叉耐药,根据程度的不同,又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分。随着抗生素的应用日益广泛,细菌对一些常用的药物呈现不同程度的耐药性。对于那些应用时间越长,使用范围越广泛的药物,细菌的耐药性往往越严重。

一、药物特性
抗生素除能从微生物的培养液中提取外,随着化学合成的发展,现在已有不少品种能人工合成或半合成。这不仅增加了抗生素的来源,改善了抗菌性能,而且也扩大了临床应用范围。按其化学性质可分为以下几类:①a一内酰胺类;②氨基糖苷类;③四环素类;④酰胺醇类;⑤大环内酯类;⑥林可霉素类;⑦其他抗生素。喹诺酮类抗菌药是指人工合成的含有4I喹酮母核的一类抗菌药物。自1962年美国Sterling-Winthrop研究所Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来,由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、与常用药物无交叉耐药性、不需要发酵生产、价格比疗效相当的抗生素低等特点,广泛用于渔业。我国于20世纪70年代中期开始生产喹诺酮类药物,首先仿制成功吡哌酸,80年代陆续有诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星研制成功并投入生产。

由于在人类和动物身上使用这些药物,对已知抗生素的细菌耐药性已成为对公众健康的严重威胁。在某种程度上,世界卫生组织预计,到2050年,这将成为全球人口死亡的主要原因,超过癌症。由CEU Cardenal Herrera大学药学系进行的研究导致设计和开发预测抗菌活性的模型,以便以更快,更实惠的方式获得新的抗生素,以帮助挑战对代表该领域的制药业。

随着医药工业的发展,抗生素的品种越来越多,应用范围也越来越广,在防治畜禽疫病中已成为不可缺少的治疗手段。这对畜牧业的发展起到了极大的推动作用,但伴随而来的耐药问题及食品安全问题也越来越严重。因此,克服抗生素耐药问题已成为当前畜禽业中不可忽视的问题。

二、抗菌原理
抗生素的抗菌原理
在水产养殖中用的比较多一点是四环素类、氨基糖苷类和酰胺醇类,而最最广泛的是青霉素。青霉素类可分为天然青霉素和合成青霉素。天然青霉素是从青霉素的培养液中提取获得,主要有青霉素F、G、x、K和双氢F五种。此类优点是杀菌力强,毒性低,价廉,但存在抗菌谱窄,易被青霉素水解破坏,金黄色葡萄球菌易产生耐药等缺点。半合成青霉素是以青霉素结构中的母核为原料,在R处连接不同结构的侧链,从而合成一系列衍生物。它们具有耐酸或酶,广谱,抗绿脓杆菌等特点。
抗生素能与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而阻碍细菌细胞壁粘肽的合成,使之不能交联而造成细胞壁的缺损,致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期,因此本类药物为繁殖期杀菌药。对动物的毒性很低,有效抗菌浓度的青霉素对动物细胞几乎无任何影响。
喹诺酮类的抗菌原理
抗菌作用为杀菌型。DNA促旋酶和异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类正是阻断这两种酶,使DNA断裂,致使DNA复制受阻。它是一类通过与细菌DNA复制所必须的DNA—gyrase的亚基结合抑制DNA合成,从而使细菌不能增殖,即抑制细菌脱氧核糖核酸的合成而达到抑菌作用的药物。此外,它们还作用于细胞壁和细胞质膜,因此与α一内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类和磺胺类等常用的其他抗生素类无交叉耐药性。

作为研究人员Beatriz Suay,CEU UCH开发的论文的作者强调,所得到的结果表明,分子类型学和QSAR方法是获得具有抗菌特性的新药的有力工具。它是当前背景下特别相关的结果。增加对已知抗生素耐药性的出现:需要快速且经济实惠的方法来立即扩大我们现有的治疗武器库。

加强对细菌耐药性监测的宏观管理和技术支持

三、在水产养殖中的研究概况
抗生素在水产养殖上的作用和用途
1.抗生素控制各种细菌性疾病
常用于产后亲鱼预防继发感染及鳖的细菌性败血病,鳖疖疮病,龟的腐甲病和皮肤创伤等感染,亦可用于防止鱼类长途运输时的水质恶化。抗生素几乎可用于防治所有水产动物的细菌性疾病,如虾、蟹、蛙、大鲵、鱼类、贝类等。药物的使用方式多为内服,有的也可用于浸洗或全池泼洒,对珍贵的水产动物则可使用腹腔注射或肌肉注射的方式给药。随着各种抗生素大量地在水产养殖中应用,较好控制了细菌性疾病对水产动物的危害,确保了我国水产养殖业的稳定、快速发展。
2.促进生长、提高饲料利用率
自从1946年Moore等发现抗生素在肉鸡饲料中具有促生长作用以来,抗生素就开始作为饲料添加剂预防动物疾病和促进动物生长,提高饲料转化率,广泛用于饲料中。在水产养殖中国内外对抗生素促进水产动物生长性能的作用也进行了大量的研究。T.S.Ahmad等将维吉尼亚霉素添加40mg/kg和80mg/kg时,鲤鱼生长速度分别提高42.7%和113.86%,饵料利用率分别提高23.81%和64.52%。韩如政等以50mg/kg添加剂量在鲤鱼上也取得了相似的结果。另外也有报道黄霉素在鳟鱼饲料中添加8mg/kg时其生长速度较对照组提高35%,饲料系数下降0.60。叶金云等进行了杆菌肽锌与硫酸抗生素合剂以45mg/kg的剂量添加时,其生长率较对照组提高40.87%,同时降低死亡率。目前,维吉尼亚霉素、黄霉素等已成为常用的抗菌促生长剂,广泛用于水产养殖,以提高饲料的利用率。
喹诺酮类药在水产养殖上的作用和用途
目前国内在水产上使用得较少,国外用得较多。鉴于喹诺酮类药的广谱,高效和安全的特点,以及观赏鱼较贵的价格,我还是建议可以在观赏鱼饲养上使用喹诺酮。喹诺酮类到目前大致可分为三代,第一代以NA,OA为代表;第三代是现在人们常用的,代表有NEL,ENX,PEL,OFL,CPE等等。
第一代、第二代主要对革兰氏阴性菌有效,第三代对革兰氏阴性菌有极强的效果,对革兰氏阳性菌也有比较好的作用。鱼类的细菌性疾病主要由气单胞菌属,假单胞菌
属,弧菌,鱼害粘球菌等引起,都是革兰氏阴性菌。喹诺酮类主要用于鱼类的赤皮病,细菌性肠炎,疖疮病,细菌性烂鳃病,竖鳞病,打印病,弧菌病,细菌性败血症(溶血性腹水病,出血性腹水病,淡水鱼暴发性流行病),白皮病,白云病,穿孔病等的治疗。

具体来说,在CEU UCH教授PrezGracia和Alemn的指导下,在医生Suay的研究中,设计了三种数学拓扑模型,用于预测一组被称为喹诺酮类的抗生素中的细菌活性,当面对两种细菌时选择用于该研究:大肠杆菌是医院感染的主要原因,金黄色葡萄球菌对甲氧西林(SARM)有抗药性。

1 管理方面

四、今后发展的趋势
新抗生素的研究热点
根据细菌耐药机制——外泵系统,研制出新一类外泵抑制剂effiuxpumpinhibitor,EPI):EPI是首次在国际上报道,该类抑制剂的出现必将像B一内酰胺酶抑制剂一样会使因细菌外泵作用而无效的各类抗生素有一个重新发挥作用的新时代,对具外泵机制的耐药菌是一个打击。新一代无氟喹诺酮的出现:由于氟喹诺酮的基因毒性及耐药性日趋严重。新一代与细菌旋转酶有不同结合位点且低基因毒性的一系列B一甲氧基无氟喹诺酮被开发出来。该类化合物在保持对p有效的同时,对MRSA及耐喹诺酮的肺炎链球菌等G+菌有效,是一类有开发前途的新化合物。广谱抗生素的继续开发,第三代碳青霉烯E1010、$4661和L084对MILsA和产A类、C类及包括Tem、SHV超广谱B一内酰胺酶均有效。新一代四环类——米诺环素的衍生物——甘酰胺四环素glyeylcyelineGAR936,对G+和G一菌和支原体有广谱抗菌作用。窄谱抗生素是今后新抗发展的趋势:广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用。但在多数情况下,由于其对非致病菌不加区别地加以杀伤,致使细菌为了适应环境而产生耐药性并迅速蔓延。
耐药性监测的新热点
由于抗生素在水产上广泛而过度地使用,使细菌对抗生素的耐药现象13趋严重,已引起了各部门的高度重视。所以要各部门共同合作开展对我国水产动物中细菌耐药性的监测。
总之,抗生素作为水产养殖中重要的抗细菌性疾病的药物,具有不可替代的作用,为了防止或延缓其耐药性的产生,在实际生产中应科学合理用药,同时抗生素作为饲料添加剂曾经为水产养殖业的发展作出了主要贡献。但由于其残留、耐药性等负面效应的影响,已逐步表现出了阻碍水产养殖业可持续发展的作用。因此,我们应加强研发无耐药性、无残留的抗生素以确保水产养殖业可持续健康发展。

两种新的广泛抗生素

包括:①保证所有的兽医用抗菌药都能建立感染控制程序,有效地管理抗微生物药物的耐药性;②制订并定期更新治疗和预防应用抗生素指南及医院抗生素处方集;③监测抗生素的使用 ,将结果反馈给兽医师和实验室;④保证微生物学实验室建立正确的诊断实验和质量保证体系,如细菌的鉴定、抗生素敏感性实验、以及报告相关结果;⑤及时监测临床标本及流行病学的报告,及时反馈到兽医师和感染控制部门;⑥控制和管理制药公司在畜牧业的促销活动。

Beatriz Suay论文的另一个贡献是,她的方法能够重新定位已经商业化的药物作为抗菌剂,这需要比从头开发新抗生素所需的投资低十倍。正如Suay所解释的那样,我们研究了一个具有结构多样性的化合物的数据库,其中我们选择了已经商业化的11个,以及一个千喹诺酮的虚拟组合库,通过体外试验从中合成了两个新的喹诺酮类药物。他们的抗菌活性。研究的一种商业化合物硫代吗啉被证明对一种分析的细菌有活性:大肠杆菌。此外,这两种新合成的喹诺酮类药物具有广泛的抗菌活性,与环丙沙星相当。这些结果还验证了在同一研究中设计的模型的预测,以检测具有抗菌活性的化合物。

2 对兽医从业人员的要求

用于体内毒性试验的模型

包括:①教育所有的兽医 合理使用抗生素和遏制抗生素耐药性的重要性;②教育所有的兽医掌握感染疾病预防 和控制原则;③增进医学生和研究生的教育计划,加强所有医疗卫生的工作人员、兽医、医生和药剂师的正确诊断和普通感染处理的教育;④兽医应教育户合理使用抗生素,坚持按医生的处方治疗;⑤教育所有的兽医注意制药工业经济的刺激、促销活动和诱导,从而影响兽医的处方习惯;⑥通过改进抗生素的使用,立足临床实践;⑦规定恰当的抗生素处方;⑧授权给处方管理者,限制抗生素的使用。对于特定的抗生素,有一个使用的适当范围。

研究人员还将Galleriamellonella幼虫模型的最终确定包括在新药的体内毒性试验中。在这项研究中合成的两种喹诺酮类药物在用这种方法研究的最高剂量下证明是无害的,这证实了其作为新抗生素的潜力,用于未来体内活性和毒性研究,研究作者强调说。

3 对于用于食用动物的抗生素的要求

审查委员会授予Beatriz Suay论文在CEU UCH的最高学术成绩,由医生RamnGarca(瓦伦西亚大学),Mercedes Medio(瓦伦西亚大学),JosMaraEiros(巴利亚多利德大学),GerardoAntn组成。 (CEU UCH大学)和AntonioFalc(CEU UCH Unviersity)。在辩护论文期间,审查委员会的成员强调了所采用的统计方法以及医生Suay在应对全球健康挑战方面的研究的跨学科性质:寻找新的抗生素,制药业已停止分配资源。

包括:①所有用于食用动物的抗生素,必须要有处方;②终止或尽快分阶段停止使用促进生长的抗生素;③创建国家级抗生素在食用动物中使用系统监测网;④引入安全评估的许可证制度,考虑抗生素对人用药物的潜在耐药性;⑤监测耐药性,认识出现的健康问题并及时采取补救措施,保护人类健康;⑥开发兽医指南,减少抗生素在食用动物中的滥用和误用。

资源:

应用中草药

一方面某些中草药本身就具有较强的抑菌作用,另一方面一些中草药对一些耐药菌株具有增敏和逆转的作用。例如:金银花对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有增敏作用,在低于抗菌浓度时还能增强白细胞的吞噬能力,对青霉素抗菌有增效作用;葛根芪连汤与氨苄青霉素、头孢哌酮、诺氟沙星配伍均有协同作用;苍术、黄连素、黄芪对携带多种耐药性质粒的痢疾杆菌F13靶细胞具有明确的消除R质粒的作用。

开发新药

这是传统的解决耐药问题的有效方法,人们在这方面已付出巨大努力,现每年均有新的抗菌药问世。基因方法,基于人们已掌握了许多细菌种群的完整基因组序列,因此就有可能系统地寻找或识别新的杀菌靶位。从理论上讲,针对任何一种微生物或一组微生物都可以发现至少10 类新抗微生物药物。

老药新用与改进现有制剂

如万古霉素在抗MRSA中的应用;史克必成公司的SB265805具有强大的抗G 菌活性氟喹诺酮类制剂的开发等。在今后的几年里,新型的抗G 化合物将有可能投入市场。再如,以前主要用于肺结核治疗的利福平在用于动物的大肠杆菌的治疗上取得了很大的成功。

应用细菌耐药拮抗剂

1 灭活酶抑制剂的研究

细菌通过产生一种或多种灭活酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素,使之失去抗菌活性。常见的β-内酰胺酶是一大类能破坏β-内酰胺类抗生素的水解酶,青霉素类和头孢菌素类药物产生耐药性很大程度是由于此酶水解β内酰胺环引起的,合用β-内酰胺酶抑制剂则可消除此种耐药性并防止新的耐药性的出现。从20世纪70年代初发现克拉维酸开始,到目前已有3种β-内酰胺酶抑制剂,包括克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦,它们都具有β-内酰胺环,可以与β-内酰胺酶竞争性结合,保护青霉素和头孢菌素类药物不被灭活,但其本身抗菌活性却极小。

常见的钝化酶有氨基糖苷类和氯霉素类钝化酶,包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷核苷转移酶和氯霉素乙酰转移酶等,它们对抗生素分子中某些保护抗菌活性所必须的基团进行修饰,使其与作用靶位核糖体的亲和力大大下降,产生耐药性。近年来,在乳杆菌和很多链霉菌中分别发现有大环内酯类钝化酶和林可酰胺类钝化酶的存在。但是,这些钝化酶的作用位点都不象β-内酰胺酶作用位点那样单一,因此,迄今尚未见有类似于克拉维酸那样的钝化酶抑制剂用于临床。一些APH与蛋白激酶结构上的相似性,激发了人们用已知的蛋白激酶抑制剂抑制APH的研究,目前已发现许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂如氨磺酰异奎宁和五羧黄酮等可抑制APH,但无法逆转其耐药性。

2 膜通透剂的研究

在抗生素选择压力作用下,细菌改变外膜蛋白尤其是膜上微孔蛋白的组成和数量,使菌体外膜通透性降低,阻碍抗生素进入菌体内而产生耐药性。

一些抗生素如多粘菌素通过破坏细菌细胞包膜的完整性,增加膜的通透性而达到抗菌作用。人们已经知道多种能增加膜通透性的化合物,包括一些常用的抗生素如氨基糖苷类和大环内酯类抗生素。氨基糖苷类作为阳离子化合物,能与革兰氏阴性细菌外膜脂多糖接合,破坏细菌外膜,同时也促进该类药物自身进入细菌胞内,增强其自身的抗菌作用。

3 外输泵抑制剂的研究

外输泵机制的研究源于20世纪80年代Ball和McMurry对大肠杆菌耐四环素机制的研究和此后的对金黄色葡萄球菌对镉耐受机制的研究。目前,国内外已有很多关于外输泵抑制剂的报道。早在1988年Beck等就报道“吲哚生物碱如利血平、长春地辛等通过与抗癌药如长春新碱竞争性与外排蛋白Pgp糖蛋白结合来抑制该糖蛋白的外输功能,进而降低肿瘤细胞的耐药性”。实验表明,利血平能抑制肺炎链球菌对环丙沙星和金黄色葡萄球菌对诺氟沙星、环丙沙星等水溶性氟喹诺酮类药物的耐药性。利血平也可通过抑制NorA外输蛋白对诺氟沙星和溴乙锭的外排作用,显着提高金黄色葡萄球菌对诺氟沙星和溴乙锭的敏感性。从中草药黄连中分离出的化合物5,Methoxyhydnocarpin能明显抑制NorA外输泵的活性,黄酮衍生物也能抑制NorA蛋白。外输泵抑制剂MC04124可增强大环内酯类药物对革兰氏阴性菌的活性。UK57562为一吲哚类衍生物,可使四环素对耐药性大肠杆菌的MIC下降48倍,对溶血性巴氏杆菌的MIC下降83倍。在6位上连有亲脂性烷硫甲基的四环素类衍生物具有抑制外输作用,与多西环素等合用对耐四环素的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有明显的协同作用。最近发现喹诺酮类药物外输泵抑制剂MC207110,是一种由苯丙氨酸、精氨酸与3氨基喹啉组成的二肽酰胺,能明显抑制铜绿假单胞杆菌的Mex外输泵系统和大肠杆菌的AcrAB外输泵系统,使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增强8倍,现正以其为先导物,进行结构优化。另外,各种能量抑制剂如氰氯苯腙、2,4二硝基酚等可以破坏主动外排耐药系统能量来源的质子浓度梯度,抑制主动外排作用,使抗菌药物在细菌中的蓄积显着增加,常用于对外输泵机制的研究试验中。

4 避免抗生素作用靶位

改变的研究抗生素作用靶位改变介导的耐药性常发生于抗生素仅灭活单一靶位而本身又不是靶位底物的类似物。在这种情况下,许多单一氨基酸的取代就会导致抗生素与作用靶位亲和力的显着下降形成高水平的耐药性。氟喹诺酮类药物在我国兽医临床中有着广泛的应用,其作用机制是抑制DNA回旋酶或DNA拓扑异构酶,这些酶的变异可导致耐药性的产生。常见的突变基因是gyrA或parC,而且常发生于称为“喹诺酮耐药决定区”的部位。针对gyrA和parC突变导致的喹诺酮类药物作用靶位亲和力的降低,已经研制成一些不受或较少受单一靶位影响的新型氟喹诺酮类药物。例如,斯他沙星和克林沙星对有gyrA或parC单一突变的耐药细菌有较强的抗菌活性。

5 细菌生物被膜抑制剂的研究

细菌生物被膜是细菌在不利于其生长的环境下,产生藻酸盐多糖或纤维蛋白,使细菌相互粘连形成菌膜,将其自身包绕于其中形成的一种附着于病灶表面或管腔内的膜状物。

研究表明,克拉霉素等大环内酯类、林可霉素等具有抗藻酸盐作用,可在菌膜上形成孔穴,进入菌膜内层,抑制BF的形成。临床上联合使用小剂量的大环内酯类药物与对BF通透性较强的氟喹诺酮类药物治疗BF相关的感染,取得了很好的疗效。通过实验发现,阿奇霉素能提高氟罗沙星对生物被膜的渗透,从而增强其对铜绿假单胞菌BF的抑菌活性。由于司帕沙星对生物被膜具有较好的通透性,且其杀菌作用不依赖细菌的生长率,故对生物被膜内细菌具有良好的清除作用,是治疗细菌生物被膜感染的良好选择。克拉霉素可抑制铜绿假单胞菌BF的形成,并可增强环丙沙星对有BF的铜绿假单胞菌的杀菌作用。

6 抗菌增效剂的研究

常见的抗菌增效剂是人工合成的二氨基嘧啶类,因能增强磺胺药及多种抗生素的疗效而得名。国内常用的有甲氧苄啶和二甲氧苄啶,后者为兽医专用品种。国外应用的还有巴喹普林、溴莫普林、奥美普林、阿地普林等。其作用机制都是抑制细菌的二氢叶酸还原酶,阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸,从而阻止细菌DNA的合成。

7 耐药质粒消除剂的研究

耐药质粒是细胞质中独立于染色体之外具有遗传功能的双链DNA,广泛存在于革兰氏阳性菌和阴性菌中,它可以通过接合转移、转化、转导、转座及整合等方式在同种属甚至不同种属细菌间进行传播,从而导致多种细菌产生耐药性。因此,通过R质粒传递产生的耐药现象在自然界发生的耐药现象中占有重要地位,也最为常见。可见,怎样消除R质粒,使耐药菌株恢复敏感性,对于治疗临床耐药菌的感染及耐药性的传播有着重要的意义。

自20世纪60年代以来,人们发现各种理化因素如高温、溴化乙锭、十二烷基硫酸钠等可影响质粒的消除,抗菌药物喹诺酮类等也有质粒消除作用。早在1986年Michel等采用氟喹诺酮也有质粒消除作用。这些化学合成消除剂对R质粒的消除率较低,且大剂量的消除剂本身也有毒副作用,会给人体带来危害。然而,中草药由于其毒副作用较小、价格便宜及体内使用安全等优点,如果能辅以抗生素治疗,可减少抗生素的用量,提高抗生素的疗效,因此被我国学者所重视。

探索新的抗菌治疗方法

①抗生素轮流替用:使细菌在一定时间内与一部分抗生素脱离

中国养殖网小编:帮您寻找身边的新闻热点,让我们以全新的视角透析畜牧行业,让您更多的了解身边的故事,我们愿真诚的与您分享。