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好莱坞女星安吉丽娜•朱莉,通过基因检测发现由于遗传原因,自己携带了BRCA基因,医生告诉她患乳腺癌的几率有87%,患卵巢癌的几率有50%。于是,她为了预防癌症,先是于2013年切除了乳腺,约2年后接着又切除了卵巢和输卵管,震惊世界。

揭秘男女性乳腺癌的差异和中国乳腺癌新型基因突变 第10届欧洲乳腺癌大会于2016年3月9日-11日在荷兰-阿姆斯特丹-RAI会展中心召开,本次会议迎来了各国专家的参与。在本次大会中,中国科学家揭晓了中国乳腺癌相关的新型基因变异,荷兰科学家公开了他们关于男性乳腺癌与女性乳腺癌差异的研究结果。

根据斯坦福大学医学院和其他几个组织的研究人员的一项研究,在2013年和2014年之间在两个州诊断出的乳腺癌患者和三分之一的卵巢癌患者中,不到四分之一的患者接受了癌症相关突变的基因检测。

而实际上,新诊断为癌症的患者,也可以通过肿瘤基因检测,指导二级预防和靶向治疗,从而有可能减轻疾病负担。

香港研究人员发现中国乳腺癌相关的新型基因变异

调查结果表明,国家测试指南和实际测试实践之间存在很大差距。特别是,研究结果表明,对卵巢癌女性的过少进行了检测,以确定是否存在可用于指导医疗保健决策的突变。

而且,随着新一代、高通量并行测序技术发展和监管政策改革,低成本多基因测序,越来越普遍用于癌症风险评估。例如:20年前乳腺癌基因检测曾经只常规测BRCA1/2基因,而如今,已广泛引入了多达90个乳腺癌多基因测序,而不单只有女神朱莉带热的BRCA基因检测。

BRCA1和BRCA2基因突变携带者患乳腺癌的概率比较大,但这些突变在遗传性乳腺癌中只占10-15%,还有许多其他的突变有待发现。在第十届欧洲乳腺癌大会上,香港大学副院长、临床教授、香港遗传及高危乳腺癌和卵巢癌项目主任AvaKwong博士描述了一个与中国人群乳腺癌风险相关的基因突变,这对中国家族性乳腺癌遗传筛查有重要的意义。

该研究调查了2013年和2014年在加利福尼亚州和佐治亚州诊断出患有乳腺癌或卵巢癌的大约83,000名女性。

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UEDBET西甲赫塔菲 ,Kwong博士及其团队对香港家族遗传性乳腺癌注册表中的1114例患者进行基因检测,这些患者的家族史表明他们患乳腺癌的风险较高,但是基因检测结果发现他们的BRCA1、BRCA2、TP53和PTEN基因突变均为阴性,而这四个基因是已知的乳腺癌易感基因。

我们启动了这项研究 - 最大规模的基于人群的乳腺癌和卵巢癌患者多基因检测研究 - 因为我们想看看现实世界中癌症基因检测和结果是什么样的,Allison Kurian,医学博士,硕士学位说。 ,斯坦福大学医学和卫生研究与政策副教授。现在我们可以看到患有卵巢癌的女性受到了极大的影响。我们还了解到,有8%到15%的患有乳腺癌或卵巢癌的女性携带癌症相关突变,这些突变可用于推动护理决策并影响家庭成员的医疗保健和筛选选择。

肿瘤基因检测,如何合理地纳入新诊断癌症患者的临床实践, 以及基因检测结果对治疗决策的影响,也成为了研究热点

Kwong博士说,“我们决定检测RECQL突变,该突变近期被确定为与疾病风险的增加有关,检测结果发现RECQL出现在0.54%的中国南方人群中,而来自中国北方的样本中RECQL出现的概率为2%。”这个概率意味着RECQL突变可能成为中国家族遗传性乳腺癌筛查的重要指标。

Kurian是该研究的主要作者,该研究将于4月9日在线发表在临床肿瘤学杂志上,其中包括埃默里大学流行病学助理教授Kevin Ward博士,公共卫生硕士。Lynne Penberthy,医学博士,公共卫生硕士,国家癌症研究所监测研究计划的副主任,以及密歇根大学医学和健康管理与政策教授Steven Katz,医学博士,公共卫生硕士,是共同的高级作者。

近日,斯坦福大学的研究人员,从2013-2015年间新诊断为乳腺癌患者人群的社区临床实践中,分析对比了单纯BRCA1/2测序与多基因测序的可接受度、对患者预后结局的影响等。相关研究结果发表在《JAMA Oncology》杂志上。

然而,Kwong博士进一步说,“我们还需进一步研究以理解最原始的突变,因为在中国的两组人群中,RECQL突变或特定的染色体位置在不同的家庭中存在差异。这也不足为奇,因为以往的研究表明德系犹太人有三个BRCA原始突变。RECQL突变在华人中比较离散意味着它在亚洲以外的国家可能也相当普遍,因为据调查2010年美国有将近350万华裔,英国有超过40万华裔。”

改变准则

他们发现:多基因测序正在迅速取代BRCA1/2测序,多基因测序对于临床相关病态突变的检出率提高至2倍以上,而并没有导致预防性乳房切除手术的增加。然而临床上,多基因测序存在两个有待改进的问题:一是应用时机存在延迟,有些患者延迟到手术后才进行检测;二是对于意义不明确的突变的检出率,存在非常明显的种族/民族差异。

RECQL突变被认为与所有人群的肝预后不良、胰腺、头部及颈部癌症有关,且在本研究中被认为与患者家族心血管疾病相关。Kwong博士说,“在香港携带这组基因突变的人患有心血管疾病也很常见,因此这是另一个值得研究的问题,然而目前患者的数目太小,我们无法做出明确的结论。我们不认为RECQL突变是中国人群特有的,因为其他的RECQ和RECQL突变已在其他人群中被发现,例如已有研究表明在波兰及加拿大魁北克该突变与乳腺癌相关。之前关于乳腺癌基因突变的研究让我们相信不同种族之间突变位点存在差异。我们进行BRCA1和BRCA2的研究时发现,中国人群40%的BRCA突变是新型的。”

几十年来,研究人员已经知道遗传某些基因的突变或变异,特别是BRCA1和BRCA2,会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。BRCA1和BRCA2突变的基因检测已有数年的历史。但自2013年以来,基因检测已经纳入了更多潜在的癌症易感基因,结果变得更加复杂。

多基因测序对比单纯BRCA1/2测序,相应的核心数据如下:

本次会议主席,葡萄牙首都里斯本Champalimaud临床中心FatimaCardoso教授说,“这是个有趣的发现,若通过进一步研究证实,RECQL突变将被纳入家族性高风险乳腺癌筛查范围。”

将诊断后的遗传咨询和检测纳入癌症管理对患者及其临床医生来说变得更具挑战性,Katz说。

前者正在快速取代后者,从2013年到2015年仅仅2年间,多基因测序使用率从2013年的25.6%飙升至2015年的66.5%,相反,BRCA1/2测序使用率从2013年的74.4%骤降至2015年的33.5%;

揭晓男性乳腺癌与女性乳腺癌之间的差异

国家指南建议对所有患有最常见卵巢癌的女性进行癌症相关突变检测;乳腺癌患者的检测指南不那么广泛。尽管基因检测指南已经扩展到包括更多被诊断患有乳腺癌或卵巢癌的患者以及更广泛的多基因组测试,但尚不清楚这些指南在现实临床环境中的遵循程度。此外,在种族或少数民族以及总体人群中乳腺癌和卵巢癌患者中已知癌症相关突变的患病率尚不清楚。

多基因测序提高了对癌症相关突变的检出率,多基因测序对于高危患者和无特殊风险患者的检出率分别是12%和4.2% ;单纯BRCA测序对于高危患者和无特殊风险患者的检出率分别是7.8%和2.2%;

男性乳腺癌与女性乳腺癌之间有着重要的生理差异,但到目前为止关于该领域的研究还比较少,且男性乳腺癌过去一直被拒在乳腺癌临床试验之外。男性乳腺癌患者通常比女性更晚被诊断出来,且结果更为糟糕。日前,新研究发现了男性乳腺癌和女性乳腺癌之间的差异,研究人员希望能帮助医生给男性乳腺癌患者提供更好的治疗选择。

在这项研究中,研究人员利用国家癌症研究所的监测,流行病学和最终结果计划,该计划追踪美国各地大量人群的癌症诊断和结果。他们将加利福尼亚州和佐治亚州的癌症病例数据与2013年至2014年进行大多数癌症基因检测的四个实验室的数据联系起来。他们发现,77,085名被诊断患有乳腺癌的女性和60%被诊断患有卵巢癌的妇女中只有24.1%接受了任何基因检测。

多基因测序没有增加预防性乳腺切除率, 检出BRCA1/2突变时的手术率最高,检出其他相关突变时的手术率仅仅37.6%;

在第十届欧洲乳腺癌大会上,荷兰伊拉斯莫斯医学中心乳腺癌病理学家CarolienvanDeurzen医学博士报道了不同类型男性乳腺癌病理之间的联系及预后,该研究属于国际男性乳腺癌项目的一部分,由欧洲癌症治疗研究协会及美国转移性乳腺癌研究组织引领。

基因检测的差异

多基因测序相比BRCA1/2测序,更多见测序时间延迟,更多患者可能被推迟到手术切除肿瘤之后才考虑实施多基因测序 。

研究人员检测了1203例男性乳腺癌样本,这些样本来自9个国家的23个研究中心。vanDeurzen博士说,“除了肿瘤组织的传统特征,如亚型和分级,我们还研究了额外的功能,如纤维结缔组织的发展和肿瘤侵润淋巴细胞的密度。有趣的是,我们发现后两者与男性乳腺癌密切相关,而常用于诊断女性乳腺癌的肿瘤级别则与男性乳腺癌没有多大关联。”

研究人员还观察了测试中的差异,尤其是卵巢癌患者。虽然近34%的非西班牙裔白人女性接受了检测,但只有约22%的黑人女性和24%的西班牙裔女性接受了检测。研究人员发现,收入和保险状况在所有种族和族裔群体的卵巢癌妇女检测普遍存在中发挥了作用。大约20%的Medicare患者接受了检测,而其他形式的健康保险患者中约有34%接受了检测。在居民贫困率达到或超过20%的地区,检测流行率降至约20%,在贫困率低于10%的地区,检测率约为38%。

多基因检测越来越受欢迎,更有可能检测出的临床意义未明的基因突变,理论上这将会导致更多的女性因为担心癌变而不得不高度警惕,更多倾向考虑预防性乳切除。但事实恰恰相反,多基因测序的结果,并未出现手术增加。

研究人员表示,由于男性乳腺癌亚型分布存在差异,因此分级检测对疾病的诊断并没有多大的关联。例如,小叶肿瘤在女性患者中很普遍但在男性患者中却很罕见。研究人员还发现,大部分男性乳腺癌患者雌激素受体为阳性,而HER2阳性和三阴性乳腺癌在女性中更为常见。

研究人员发现,在该研究中接受一系列指南指定基因检测的乳腺癌患者中,少数患者中突变变异的患病率高得多:非洲人占28.5%,26.6%和19.3%。美国,亚洲和西班牙裔患者分别为非西班牙裔白人的14.5%。致病变种的流行程度也因种族和民族线而异。

这反映了,临床医生越来越认可, 多基因测序可以同时为患者及其突变携带者亲属,提供更多的临床有用信息。

vanDeurzen博士说,“然而,这种乳腺肿瘤亚型似乎并不是男性乳腺癌最优的风险分类,其他的检测包括应用于女性患者身上的基因表达分析,可能会得出更精确的预后或标志物,能够让我们给患者实施最好的治疗方案。”

这些差异凸显了提高基因检测结果清晰度的必要性,特别是对于种族或少数民族患者,Kurian说。

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研究人员希望尽快开启一项临床试验——利用阻断雄激素受体的药物来治疗受试患者。“这只有在全球协作下才能完成,但男性乳腺癌患者参与一般的乳腺癌试验也很重要,针对他们的独立试验很难运行,因为这是一种罕见的疾病。在过去的研究中,男性患者一直被排除在外,但我们没有科学的理由这样做。此外,男性乳腺癌的研究资金英国爱丁堡大学肿瘤学教授DavidCameron说,“这是国际研究项目的重要结论,以前认为可用与女性乳腺癌同样的方式对待男性乳腺癌,本次研究首次通过1000多例患者清楚表明事实并非如此。”

▲多基因测序正在迅速取代BRCA1/2测序

“这点是非常重要的,因为多基因测序揭示患者亲属中致癌基因突变携带者,可及时提供基因靶向治疗、癌症一级预防的机会。”研究作者、斯坦福大学医学教授Allison Kurian博士表示:“先前的研究表明,这种针对患者亲属的多基因级联测序,是极具成本效益的,目前备受推崇,正在开展多个相关的倡议项目。”

多基因测序的时间滞后问题,可能会不利于患者的治疗决策。尽管大多数的女性在手术前完成了多基因测序,但仍然有一些患者的多基因测序,并没有在手术前进行,而是拖延到了手术后。

这可能是因为:临床医生认为,多基因测序的判读很复杂,需要额外请遗传咨询专家会诊,并不容易及时做到这一点。另外,组织病理结果相比基因测序结果,更能够直接用于指导治疗选择。

“基因检测正在朝着全面测序的方向发展,而且成本也越来越低,我们开始发现,基因顾问团队,越来越短缺。” Kurian博士说:“我们需要增强基因咨询师队伍,他们应该被纳入到常规的癌症护理团队中。我们还需要建立新的癌症护理模式,以有效地分流出适当的患者,及时接受专业的遗传咨询。”

[1] Uptake, Results, and Outcomes of Germline Multiple-Gene Sequencing After Diagnosis of Breast Cancer

[2] Multigene testing replacing BRCA tests for breast cancer risk, Stanford researcher says