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屡次减肥不成功?控制不住想要吃东西?家族都是肥胖人群?面对肥胖,人们总是有着很多说不出口的苦恼。的确,肥胖不仅会增加患病风险,而且还会影响人们的社交、求职等方面。保持一个健康的体重并不是一件容易的事情,很多人努力减肥,可是一直达不到理想的效果。这或许是因为控制体重的基因变异了。

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保持健康的体重并非易事。更好地了解身体如何调节食欲可以帮助提高健康方面的规模。贝勒医学院和剑桥大学研究人员领导的一个小组为此目标做出了贡献,他在 自然通讯 杂志上报道,SRC-1基因通过调节下丘脑神经元的功能来影响体重控制 - 中枢的食欲中心大脑。

为了更好地理解身体是如何调节食欲的,帮助人们将天平向健康的一侧倾斜。贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和剑桥大学(University of Cambridge)的研究人员们发现了一个影响体重的基因——src-1。

说起体重管理,管住嘴,迈开腿的六字真言大家都懂。而如何贯彻执行这一点,让热量的消耗与摄入达到合理平衡,就不能不知道大脑调控能量平衡的中心:下丘脑。这个小小的脑区负责生产多种激素,监测和调控着各项基础生理过程,例如食欲和血糖调节。

缺乏SRC-1基因的小鼠吃得更多,变得肥胖。SRC-1似乎也参与调节人体重量。研究人员在严重肥胖的儿童中发现15种罕见的SRC-1遗传变异,这些变异会破坏其功能。当对小鼠进行基因工程改造以表达这些变体中的一种时,动物吃得更多并且体重增加。

src-1基因通过调节下丘脑神经元的功能来影响体重控制。该研究发表在Nature Communications杂志上。

因此,关注肥胖的科学家早就盯上了下丘脑。美国洛杉矶儿童医院的Sebastien Bouret博士和英国剑桥大学的Sadaf Farooqi博士想要探究,这个脑区的神经发育如何影响体重。他们带领研究团队展开合作,在下丘脑找出了一组与体重控制有关的重要分子,它们形成的信号通路负责正确塑造神经环路,调节能量平衡;相反,当这条信号通路受到干扰,可能造成严重肥胖。研究成果发表在最新一期的顶级科学期刊《细胞》上。

UEDBET西甲赫塔菲 ,已知这种称为类固醇受体辅激活因子-1(SRC-1)的蛋白质参与体重调节,但其确切作用尚不明确,共同通讯作者,徐小儿,儿科副教授和分子和细胞生物学和贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的USDA / ARS儿童营养研究中心的研究员。在这里,我们探讨了SRC-1在下丘脑中的作用,这是一个调节食欲的大脑区域。

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这组分子与体重调节的关系,线索来自英国2012年启动的万人基因组计划(UK 10K)。这个项目当时的计划是收集一万人的基因组信息,通过测序得到的信息帮助科学家更好地理解基因突变与疾病之间的关系。现代社会日益严重的肥胖症就被纳入了考察范围。

研究人员发现SRC-1在小鼠的下丘脑中高表达,特别是在表达Pomc基因的神经元中。已知Pomc神经元可调节食欲和体重。

src-1基因是如何控制体重的?

在近600名不到十岁就开始严重发胖的早发性肥胖症人士中,科学家注意到,编码分泌蛋白Semaphorin 3(Sema3)及其受体家族PlexinA和NRP的13个基因中,共出现40个基因突变。研究人员将这些基因突变与数千名健康人基因进行对比后确认,Sema3信号通路的这组基因突变虽然在整体人群中很罕见,但集中存在于严重肥胖者中。

进一步的实验表明,SRC-1参与调节这些细胞中Pomc基因的表达。当徐和他的同事们删除了Pomc神经元中的SRC-1基因时,细胞表达的Pomc较少,小鼠吃得更多,变得肥胖。

类固醇激素在调节人体内环境稳定、生殖发育以及人类各种行为中都有着非常重大的作用,近年来,研究人员发现类固醇受体辅激活因子-1主要在神经系统中起作用,src-1作为脑内主要的核受体辅助活化因子,也是众多核受体调节靶基因转录必需的首要因子。

有了这个线索,科学家们首先利用了模式生物斑马鱼,来验证Sema3信号通路的基因对体重的影响。在斑马鱼中,可以比较快速地利用基因编辑手段,筛选出带有特定突变的个体。实验结果显示,在Sema3信号通路中的不少基因被敲除之后,斑马鱼会变胖!小鱼不仅体重增大,体脂的百分比也增加了。有意思的是,研究者同时发现,有2个基因在被敲除后,反而可以降低斑马鱼的体脂比。看来,这组基因确实和体重有关系,而且影响途径是多方面的。

研究人员还探讨了SRC-1是否也会在调节人体体重方面发挥作用。

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确认这一点后,研究人员继续探究Sema3信号通路通过什么方式来影响体重。他们发现,在人以及小鼠的胎儿时期和刚成年时期,Sema3及其受体的基因在下丘脑大量表达。研究人员意识到,这个时间窗口刚好吻合负责能量调控的神经环路的关键发育窗口。

我们在SRC-1基因中发现了一群携带罕见遗传变异的严重肥胖儿童,共同通讯作者,医学博士,临床生物化学系代谢与医学教授I. Sadaf Farooqi博士说。和Wellcome Trust首席研究员。

Yong Xu教授 图片来源:贝勒医学院

而且,对小鼠的下丘脑做更细致的观察发现,这组信号通路分子的分布位置也给出了更多的提示:受体蛋白大量表达在下丘脑的弓状核(ARH),分泌蛋白主要分布在室旁核(PVH)。而这两个核团的信息交流与生物体的能量消耗密切相关。

Xu,Sadaf Farooqi及其同事一起工作,发现肥胖儿童的许多SRC-1变异体产生功能失调的蛋白质,破坏了SRC-1的正常功能。另一方面,健康个体中的SRC-1变体不会破坏SRC-1功能。

共同通讯作者分子和细胞生物学副教授Yong Xu表示:“src-1是参与了体重调节,但其确切作用还不清楚。”

看来,Sema3信号通路可能与下丘脑关键核团之间的联系有关。体外培养实验佐证了这个猜测。研究人员观察到,在核团神经元延伸突起并搭建网络的过程中,细胞分泌的Sema3蛋白就像一种路线图,可以吸引有受体表达的神经元生长,引导它们朝特定方向布线。Bouret博士这样描述:我们看到,semaphorin在指导和塑造神经环路的发育。

此外,经遗传工程改造以表达肥胖儿童中发现的人类SRC-1遗传变异之一的小鼠吃得更多并且体重增加。这是SRC-1在体重控制背景下在下丘脑中发挥作用的第一份报告。

于是研究人员探索了src-1在下丘脑的作用。众所周知,下丘脑是大脑中控制食欲的区域。在下丘脑中有一种叫做POMC的神经元,它能够调节事物的摄入和体重,研究人员发现src-1在小鼠的下丘脑中高度表达,尤其是在表达POMC基因的神经元中。src-1可以增强POMC转录,从而控制小鼠的体重。

基于这些结果,研究人员用基因敲除的方式让小鼠下丘脑中的神经细胞无法正常感知Sema3信号,看看会发生什么。结果正如研究人员的猜测,在这些小鼠脑中,两个核团之间的神经投射变得稀少,神经环路的发育受到了抑制。

通过提供连接基础和遗传动物研究和人类基因数据的证据,我们已经证明了SRC-1是体重的重要调节因子,徐说。

进一步的实验表明src-1参与调控这些细胞中POMC基因的表达。当Xu教授和他的同事删除POMC神经元中的src-1基因时,细胞表达的POMC减少,老鼠吃得更多,变得肥胖。

src-1能否调节人体体重?

研究人员还探索了src-1是否也会在调节人体体重方面发挥作用。研究人员在严重肥胖的儿童身上发现了15种罕见的src-1基因变异,它们破坏了src-1的功能。

联合通讯作者、剑桥大学临床生物化学系代谢和医学教授、维康信托基金首席研究员Sadaf Farooqi博士说:“我们已经确定了一组携带src-1基因罕见变异的严重肥胖儿童。”

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Sadaf Farooqi教授 图片来源:剑桥大学

Xu和Sadaf Farooqi及其同事一起研究发现,许多的肥胖儿童src-1变异体产生功能失调的蛋白质,破坏了src-1的正常功能。另一方面,健康儿童体内的src-1变体不会破坏src-1功能。

此外,通过改造小鼠基因来模拟肥胖儿童的研究发现,src-1遗传变异使得小鼠吃得更多,体重增加。这是src-1在体重控制背景下在下丘脑中发挥作用的第一份报告。

Xu教授说:“这些结果证明src-1是体重的重要调节因子。”

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参考资料:

1] src-1 gene variants linked to human obesity

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