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章鱼等藐视遗传“中心法则”

章鱼的特殊外形使它们在许多科幻小说电影里面常和外星生物形象连结,它们有 3 个心脏、像鹦鹉喙的吻部、能分泌毒素及 8 条感受外界的半独立腕。但章鱼的奇妙不仅在外表,基因也非常奇特。最近发布于知名科学期刊《Cell》的研究,显示章鱼的惊人之处不仅于此,它们竟然能改变自身 RNA,进而以比 DNA 突变快非常多的速度来改变体内蛋白质的特性与功能。包含章鱼在内的头足纲物种体内有能将 RNA 序列中的 A转变为 I的酵素,这样的过程最终能让原本的 A 序列被 G 取代。

章鱼、鱿鱼和乌贼经常并不严格地遵循其DNA中的遗传指令,相反,它们利用酶清除RNA中的特定碱基A替代它们。大多数动物很少使用这种被称作RNA编辑的过程重新编码蛋白,但章鱼等头足类动物在超过半数的转录基因中编辑RNA。在一项新研究中,当研究人员定量和描述头足类动物的这种RNA编辑程度时,发现这种遗传策略深刻地限制了头足类动物基因组的进化。相关研究结果发表在近日出版的《细胞》期刊上。

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章鱼所属的蛸亚纲与鹦鹉螺亚纲同属软件动物门的头足纲,它们的共同祖先大约生活在 5.3 亿年前。蛸亚纲虽然不属脊椎动物,但它们有非常复杂的大脑与行为。其中,一般人熟悉的包含 300 多种的章鱼尤其令人惊艳。它们拥有出人意料的观察及学习记忆能力,行为也很特别,除了人们熟知的喷出墨汁躲避掠食者,还能以椰子壳建造掩蔽处、操纵物体使用工具、从水族箱逃脱、扭曲压缩身体进入狭小的空间,还能转变身体表面纹理和颜色以融入周遭环境,甚至能破坏仪器。自然主义小说家赛·蒙哥马利曾经这么写道:“科幻电影里的外星人也没有怪异得比章鱼更令人惊奇。”

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章鱼具有强大的RNA编辑能力。图片来源:美国国家地理新闻网

由来自海洋科学研究所(Marine Biological Laboratory)的 Joshua Rosenthal 及以色列特拉维夫大学的 Eli Eisenberg 领导的研究团队,发现章鱼和与相近的头足纲动物能在体内进行动物界十分罕见的 RNA 编辑,以更改其基因序列。由于 RNA 编辑并不会改变章鱼真正用来保存遗传讯息的 DNA,但又能精细调控当下的基因表现。章鱼体内进行的 RNA 编辑范围之大,远远超过已知的其他动物族群。

头足类动物具有强大的RNA编辑能力 图片来源:美国国家地理新闻网

章鱼、鱿鱼和乌贼经常并不严格地遵循其DNA中的遗传指令,相反,它们利用酶清除RNA中的特定碱基A,并且利用一种不同的碱基I替代它们。大多数动物很少使用这种被称作RNA编辑的过程重新编码蛋白,但章鱼等头足类动物在一半以上的转录基因中编辑RNA。在一项新研究中,当研究人员定量和描述头足类动物的这种RNA编辑程度时,发现这种遗传策略深刻地限制了头足类动物基因组的进化。相关研究结果发表在近日出版的《细胞》期刊上。

美国威斯塔研究所 Kazuko Nishikura 表示,该研究团队在最近举办的会议展示这项研究成果,惊艳在场所有研究者。专注研究小鼠及人类 RNA 编辑现象的 Kazuko Nishikura 表示,在小鼠及人类这两种生物体内 RNA 编辑功能有限,但在章鱼体内却完全不一样,这使 Kazuko Nishikura 推测该现象是否和章鱼特别成熟的脑部有关。

之前,科学家已发现章鱼利用RNA编辑快速适应温度变化,而且鱿鱼神经元中的绝大多数RNA转录副本含有这些编辑。而在这项新研究中,研究人员希望发现这些编辑过程如何在头足类动物谱系中进化出来,以及如何影响这些动物基因组进化。

ued赫塔菲官方 ,之前,科学家已发现章鱼利用RNA编辑快速地适应温度变化,而且鱿鱼神经元中的绝大多数RNA转录本含有这些编辑。而在这项新研究中,研究人员希望发现这些编辑过程在头足类动物谱系中如何进化出来,以及如何影响这些动物基因组进化。

这个推测确实有根据,因为 Rosenthal 和 Eisenberg 发现,头足纲动物体内的 RNA 编辑在神经细胞特别盛行,它们能将重要的神经系统相关 RNA 重新编辑,而重要的 RNA 也正是“使神经细胞成为神经细胞”的那些基因。更有趣的是,这个现象只会出现在比较聪明的蛸亚纲中,像章鱼、乌贼、墨鱼等;而在比较“笨”的鹦鹉螺等物种则没有观察到这种现象。Rosenthal 表示,这个现象没有出现在人类身上,猿猴也没有;只有蛸亚纲动物出现。

实际上,脊椎动物细胞也能发生RNA编辑,但很少使用。人类有2万个基因,仅几十个RNA编辑位点可编码功能性蛋白。研究人员估计,鱿鱼也有大约2万个基因,但是至少有6万个活性RNA编辑位点。

实际上,脊椎动物细胞也能发生RNA编辑,但很少使用。人类有2万个基因,但仅几十个RNA编辑位点可能编码功能性蛋白。研究人员估计,鱿鱼也有大约2万个基因,但是至少有6万个活性RNA编辑位点。

这些现象综合起来可能表示,它们体内大量广泛进行的 RNA 编辑,造就了它们有别于其他无脊椎物种的高智商,虽然目前这个推论仅止于研究者的推测,但研究团队中 Noa Liscovitch-Brauer 表示,这是个非常吸引人的假设。

该论文共同通信作者、以色列特拉维夫大学生物物理学家Eli Eisenberg说,“基本上,这是一种制造并不编码DNA中的蛋白质的方法。它们并不存在于基因组序列中。对这些头足类动物而言,这并不是一种例外,而是一种规则。这是大多数蛋白发生编辑的规则。”

论文共同通信作者、以色列特拉维夫大学生物物理学家Eli Eisenberg说,“基本上,这是一种制造并不编码DNA中的蛋白质。它们并不存在于基因组序列中。对这些头足类动物而言,这并不是一种例外,而是一种规则。这是大多数蛋白发生编辑的规则。”

一般熟悉的动物遗传因子 DNA 是由一连串包含 4 种单元的化学分子密码组成,4 种密码再分别以 A、C、G 及 T 表示,但 DNA 只负责储存遗传讯息,基因的表现需要经过转录作用将 DNA 转变为拥有类似结构的 RNA 分子,再经由转译作用进一步将 RNA 带有的讯息转为胺基酸序列,胺基酸序列经过摺叠修饰,成为具功能性的蛋白质,就能够改变生物体内的运作调控及构成。

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事实上,RNA编辑如此罕见以至于它并不被认为是遗传学的“中心法则”的一部分。论文共同通信作者、美国伍兹霍尔海洋生物学实验室头足类动物神经生物学家Joshua Rosenthal表示,“自从沃森与克里克发现遗传信息储存在DNA中以来,我们的看法就是所有的信息储存在DNA中,而且它忠实地被复制到另一种分子,随后经翻译后产生发挥功能的蛋白。人们通常认为这是一种非常忠实的过程。但鱿鱼中的RNA并不总是这样,而且事实上,这种有机体进化出一种强大的方法操纵RNA中的信息。”

在这一连串步骤中,DNA、RNA 及蛋白质分别有不同特性也扮演不同角色,DNA 像文件正本,做为稳定的遗传资讯储存分子;RNA 就像大量影印的副本,是根据 DNA 大量抄写的携带资讯分子;而蛋白质是按照蓝图做出的最终成品。

事实上,RNA编辑如此罕见以至于它并不被认为是遗传学的“中心法则”的一部分。论文共同通信作者、美国伍兹霍尔海洋生物学实验室头足类动物神经生物学家Joshua Rosenthal表示,“自从沃森与克里克发现遗传信息储存在DNA中以来,我们的看法就是所有的信息储存在DNA中,而且它忠实地被复制到另一种分子,随后经翻译后产生发挥功能的蛋白。人们通常认为这是一种非常忠实的过程。但鱿鱼中的RNA并不总是这样,而且事实上,这种有机体进化出一种强大的方法操纵RNA中的信息。”

针对不同的头足类动物开展的分析,揭示出这种RNA编辑模式存在于两种章鱼物种、常见的墨鱼和一种鱿鱼物种中,它们都属于头足纲中的鞘亚纲,并以具有复杂的捕食行为和社会行为而为人所知。然而,当研究人员在与章鱼亲缘关系较远的鹦鹉螺中检查了RNA编辑的迹象时,他们也发现了更低水平的RNA编辑。为了进行比较,他们还发现RNA编辑水平在加州海兔属软体动物中也是较低的。

DNA 转录出 RNA,RNA 转译为蛋白质,这样的过程只是简化的叙述。事实上,RNA 分子在转译出蛋白质之前经常有所更动。比较大型的改变像是大范围的剪除一些片段,再将剩下的片段重新连结起来;比较小型的改变则像某个序列从 A 转变成 I,这种由 A 转成 I 序列的改变是由细胞内一群称为 ADARs 的酵素催化,它们能辨认特定的 RNA 序列并修改。

针对不同头足类动物开展的分析揭示出这种RNA编辑模式存在于两种章鱼物种、常见的墨鱼和一种鱿鱼物种中,它们都属于头足纲中的鞘亚纲,并以具有复杂的捕食行为和社会行为而为人所知。然而,当研究人员在与章鱼亲缘关系较远的鹦鹉螺中检查RNA编辑的迹象时,他们也发现了更低水平的RNA编辑。为了进行比较,他们还发现RNA编辑水平在加州海兔属软体动物中也是较低的。

此外,广泛的RNA编辑具有强健的进化结果。RNA编辑酶仅能作用于被一种大的RNA超结构包围的碱基对。如果靶点任何一侧的碱基发生突变,那么有机体就可能丧失编辑该靶标的能力。而且,研究人员还发现,章鱼和鱿鱼等并不能承受在其RNA可编辑的基因中发生的DNA突变,因此它们为了选择RNA编辑,放弃基因组DNA经常发生突变带来的益处。

目前科学家还不清楚 RNA 编辑的目的,但可以知道的是,动物体内进行的 RNA 编辑能改变产生的蛋白质型态及特性,并且避开对 DNA 造成改变。DNA 的改变是长远的,但 RNA 存在时间短暂,改变 RNA 造成的影响相对范围较小。值得注意的是,在实际情形中,目前有发现的 RNA 编辑案例极少,人类基因中大约只有 3% 会经过 RNA 修改,且大多数修改发生在之后会被切除丢弃的 RNA 片段,和这项研究发现的案例在程度上相去甚远。

此外,广泛的RNA编辑具有强健的进化结果。RNA编辑酶仅能作用于被一种大的RNA超结构包围的碱基对。如果靶点任何一侧的碱基发生突变,那么有机体就可能丧失编辑该靶标的能力。而且,研究人员还发现,章鱼和鱿鱼等并不能承受在其RNA可编辑的基因中发生的DNA突变,因此它们为了选择RNA编辑,放弃了基因组DNA经常发生突变带来的益处。

“我们通常利用它是否能解答一些挑战以考虑进化——为何RNA重编码不被使用?” Eisenberg说,“如今,我们有一个例子说明当大量地使用RNA编辑时会发生什么。我们知道这存在代价。代价就是延缓基因组进化。头足类动物很可能选择RNA编辑而不是基因组进化,而且脊椎动物可能具有其他的选择:它们偏好基因组进化而不是RNA编辑。”

Rosenthal 和 Eisenberg 在 2015 年时在一种常用于研究神经科学的锁管科乌贼(longfin inshore squid,Doryteuthis pealeii)体内,发现不寻常的 RNA 编辑活动,比一般哺乳类体内大约只会有几百个位置进行 RNA 编辑,乌贼体内竟然有高达 57,000 个位置正进行 RNA 编辑。除此之外,这些进行 RNA 编辑的位置,并不在之后会去除的 RNA 片段,而是会留下并改变之后产生的蛋白质型态片段。在乌贼神经系统内的蛋白质产物也的确因此改变。

“我们通常利用它是否能解答一些挑战来考虑进化——为何RNA重编码不被使用?” Eisenberg说,“如今,我们有一个例子说明当大量地使用RNA编辑时会发生什么。我们知道这存在代价。代价就是延缓基因组进化。头足类动物很可能选择RNA编辑而不是基因组进化,而且脊椎动物可能具有其他的选择:它们偏好基因组进化而不是RNA编辑。”

鉴于很多头足类动物对编码关键的神经蛋白的RNA进行大量编辑,研究人员还想知道RNA编辑能否导致章鱼和同类具有非凡的智力。例如,章鱼不仅在捕食时狡猾无比,而且它们也在逃避刺耳声音时也足够聪明。它们通过喷射墨汁自我躲藏、改变皮肤颜色给同伴传递信号,以及通过观察进行学习。

研究团队又进一步研究更多头足纲动物,Liscovitch-Brauer 接着研究了欧洲乌贼(common cuttlefish, Sepia officinalis)、普通章鱼(common octopus, Octopus vulgaris)以及加州双斑蛸(two-spot octopus, Octopus bimaculoides)后,发现它们体内都有高达 80,000~130,000 个位置发生 RNA 编辑现象,且在四种头足纲物种中,共有 443 种蛋白质上带有 1,146 个 RNA 编辑位置。相反地,在特别古老的头足动物纲物种鹦鹉螺中,RNA 编辑只发生在约 1,000 个位置,分属不同亚纲的物种虽然同样属头足纲,却有如此差别。

鉴于很多头足类动物对编码关键的神经蛋白的RNA进行大量编辑,研究人员还想知道RNA编辑能否导致章鱼和同类具有非凡的智力。例如,章鱼不仅在捕食时狡猾无比,而且它们在逃避刺耳声音时也足够聪明。它们通过喷射墨汁自我躲藏、改变皮肤颜色给同伴传递信号,以及通过观察进行学习。

目前,研究人员正用一种章鱼动物模型研究RNA编辑是否在头足类动物行为中发挥着至关重要的作用。针对RNA编辑在行为中发挥的作用开展的实验将需要章鱼在实验室中生长良好,而且能对它们进行基因操纵。Rosenthal说,“RNA编辑是一种优雅的系统,能给遗传信息添加灵活性,但是找出它何时和如何被使用才是一项真正的挑战。”

鹦鹉螺约在 3.5~4.8 亿年前出现,在头足纲中属于较早出现的一系,出现后便没有经历过大变动。它们的脑部构造和行为较单纯,体内多数 RNA 并没有在转译前出现变化。但头足纲中另一个亚纲蛸亚纲的物种就不一样了,它们的 RNA 在产生后会有大幅度改变,同时脑部构造也较复杂,行为也较多变。将两者互相对照,研究团队开始思考 RNA 编辑和脑部结构与行为演化的关联,可能不只是偶然。

目前,研究人员正用一种章鱼动物模型研究RNA编辑是否在头足类动物行为中发挥着至关重要的作用。针对RNA编辑在行为中发挥的作用开展的实验将需要章鱼在实验室中生长良好,而且能对它们进行基因操纵。Rosenthal说,“RNA编辑是一种优雅的系统,能给遗传信息添加灵活性,但是找出它何时和如何被使用才是一项真正的挑战。”

Liscovitch-Brauer 发现,在蛸亚纲物种体内这么多发生 RNA 编辑的位置,有大约 1,000 个位置是物种间共通的,除此之外,大约也有 25 个位置和人类以及其他哺乳类动物相似。柏克莱加州大学的 Daniel Rokhsar 对这项研究成果表示,已有具说服力的证据指出,这些 RNA 编辑现象在这些基因的表达和组织有重要连结,一旦破坏这些 RNA 编辑过程,可能会对生物体造成伤害。

在进行 RNA 编辑时,当 ADAR 酵素需要针对修改单一序列,ADAR 需要辨认该序列周围的一连串特定序列。可以想像成在一整篇文章中找一个字母 A,目标字母 A 周围的序列就扮演非常重要的角色,必须时时维持序列的稳定性,一旦出现变动,就无法被 ADAR 辨认,也会导致 RNA 编辑无法进行。这种特性使章鱼等物种的基因组不易变动,连带演化速率也比其他动物物种慢。

Rosenthal 认为章鱼等物种牺牲了演化速度来换取其他方面的适应性,它们让 DNA 保持稳定,改以 RNA 进行变动。它们适应环境变迁的方式或许不是直接表现在 DNA 演化上,但却能以 RNA 改变更即时的回应环境变化。它们能用同一个基因产生性质不同的蛋白质产物,运用在不同温度带有活性的蛋白质交替表现,来因应外界温度变化。

Rosenthal 表示,他已研究 ADAR 许多,也发现 ADAR 在不同细胞内的含量差异非常大。一群神经细胞中,可能有些带有大量 ADAR,但有些神经细胞内一点 ADAR 也没有。

在这项研究中解出第一个头足纲动物全基因定序的 Carrie Albertin 来自美国芝加哥大学,他表示,这项研究结果代表了 RNA 编辑与重新编码对脊椎动物大脑功能的重要性。将脊椎动物和头足纲动物的大脑相互对照,科学家就能了解整个神经系统如何整合运作。

美国密西根大学分子与遗传演化教授 Jianzhi George Zhang 表示,目前科学家发现这种有趣现象,但并不清楚为什么章鱼需要进行如此大量的 RNA 编辑活动,也无法确定与动物行为是否有关连。人类拥有非常复杂的大脑与行为,但在人类体内进行的 RNA 编辑活动非常少见。这两相对照产生更多有趣的问题,科学家想知道的不只是为什么头足纲动物特别进行大量 RNA 编辑活动,还有为什么其他动物没有发展出同样广泛运用 RNA 编辑的机制。

研究团队也表示,接下来他们会调整头足纲动物的基因以继续研究,顺利的话他们会让 ADAR 酵素失去功能,让 RNA 编辑无法进行,借此观察 RNA 编辑对生物的影响。

(首图来源:Flickr/KarenCC BY 2.0)