ued赫塔菲官方 1

ued赫塔菲官方 2

急性骨髓性白血病是成年人最常见的急性白血病,有以下几个特点:

老年急性髓性白血病(AML)患者的预后很差:很少有人获得缓解,对于那些没有选择的患者,预后很大程度上是姑息治疗。

7月13日,罗氏旗下的基因泰克宣布向FDA提交了关于Venclexta的补充新药申请。如果申请获批,Venclexta可与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合治疗不适用高剂量化疗的急性骨髓性白血病初治患者。

其发病率随着年龄的增长而增加,治疗方案存在年龄差别:18~60(55)岁的患者成为年轻成人急性白血病患者,大于60岁为老年急性髓系白血病患者。老年患者占比达70%。

每年有近1000名澳大利亚人死于这种疾病,并且针对老年患者的新疗法的临床试验已基本失败。一项新的澳大利亚药物试验取得了显着成果,近60%的患者清除了白血病的骨髓。该试验被认为非常有效,美国食品和药物管理局于去年11月批准其用于治疗AML。74岁的Kaye Oliver是2015年在阿尔弗雷德医院参加这项试验的世界上第一位患者 - 其结果发表在今天的临床肿瘤学杂志上。

ued赫塔菲官方 ,急性骨髓性白血病是成人中最常见的侵袭性白血病,也是所有白血病类型中存活率最低的一种。即使用最好的治疗方案,65岁以上的老年患者五年生存率也不足5%。据统计,美国每年约有2万人诊断出AML,欧洲约有1.8万人。这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。

相对于其他的癌症,急性骨髓性白血病还是比较罕见的疾病:中国发病率为1.62/10万,低于美国发病率4.36-6.13/10万和日本3.25-5.85/10万。虽然可以是原发性的,也可能是继发性的,因为放射线暴露、致癌化学药物暴露造成,或曾经有其他血液疾病,如骨髓化生不良症候群、骨髓增生性疾病演变而成。

鉴于在诊断后几个月内生存的希望很小,Kaye仍然很好,四年后没有癌症证据。来自阿尔弗雷德医院和莫纳什大学临床学校的副教授Andrew Wei近二十年前在Walter和Eliza Hall医学研究所开始研究该领域。他现在是癌症药物国际试验的首席临床医师/研究员,目前联合阿糖胞苷治疗老年人AML。

Venclexta是一款由基因泰克与艾伯维合作开发的新药,是一种能选择性结合B细胞淋巴瘤因子2蛋白的小分子抑制剂。BCL-2在细胞凋亡中起着重要作用。AML中BCL-2的过度表达已被证明与该病对特定疗法的抗性相关,而阻断BCL-2蛋白则可能恢复细胞的“信号系统”,让癌细胞实现自我摧毁,达到抗癌目的。

患者人群中男性较女性略高。

根据魏副教授的说法,这些药物分别取得的成果很少。他说,仅Venetoclax在美国的试验中就有19%的反应率,而阿糖胞苷也有类似的结果。但是,将老年患者的LDAC与venetoclax相结合,可使回复率达到54%,其中一半的研究人群存活时间超过10个月,他补充说。

此次申请提交是基于两项临床试验研究的结果,其中1b期的M14-358研究旨在评估Venclexta作为联合疗法与去甲基化药物阿扎胞苷或地西他滨联用,针对未经治疗但不适于高剂量化疗的60岁及以上AML患者的有效性和安全性;而1b/2期的M14-387研究旨在评估Venclexta作为联合疗法与LDAC联用,针对未经治疗但不适于高剂量化疗的60岁及以上AML患者的有效性和安全性。两项研究皆为临床剂量递增和扩增研究,研究终点皆包括完全缓解率,OS和安全性。

主要症状包括:

该试验对82名中位年龄为74岁的患者进行了测试,并在澳大利亚,欧洲和美国进行。目前的研究得到了老年AML患者的另一项试验的支持,该试验将venetoclax与另一种药物azacytidine联合使用,导致71%的缓解率,平均预期寿命接近17个月。

M14-358的试验结果显示,Venclexta的CR / CRi为73%。所有Venclexta剂量组的中位OS为17.5个月。

常见的虚弱,体重减少,食欲降低,发热,夜间盗汗;

根据这两项研究的早期结果,美国食品和药物管理局于去年11月21日批准在老年人AML中使用这些联合药物疗法。该药物组合作用于称为BCL-2的白血病细胞中普遍存在的蛋白质,其控制细胞的存活。Venetoclax通过有效地关闭蛋白质并激活细胞中的自毁程序来起作用。

M14-387的试验结果显示,Venclexta的患者CR / CRi为62%。中位OS为11.4个月。

贫血,因红细胞减少,随之而来带来乏力,头晕和呼吸短暂感;

魏副教授表示,最近完成了一项随机试验,将治疗患者与非治疗患者进行比较,并等待结果,以支持向澳大利亚治疗用品协会提交申请。这项研究结果非常重要,不仅仅是因为治疗在以前致命的疾病方面取得了成功,而且由于人口老龄化,AML可能在未来变得更加普遍。

基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说:“今年美国将有近2万人被诊断出患有AML,其中许多人无法接受高强度化疗这一标准疗法。AML是一种侵袭性疾病,在所有白血病中的存活率最低,我们期待与FDA紧密合作,尽快把这种潜在治疗选项提供给那些非常难以治疗的血癌患者。”我们期待这一sNDA能顺利得到批准,并祝愿Venclexta在其他临床试验中表现良好,早日为更多的血癌患者带去福音。

白细胞减少,随之感染率升高;

AML是由于骨髓中的突变随着时间的推移而产生的。它也出现在之前接受过化疗的患者身上。预计未来30年内超过65岁的人数会增加一倍,需要找到更有效的治疗方法。对于这种疾病是最重要的,魏副教授说。

参考资料:

血小板减少,会造成鼻子,牙龈等无法止血,和过度淤伤;

AML研究过去被比作临床试验墓地,因为在AML中新药的试验很少成功,魏副教授说。大多数医生普遍认为这对老年患者来说是无法治愈和不可避免的致命疾病。这两项新的试验给以前几乎没有的患者带来了真正的希望。

[1] Genentech Announces Submission of Supplemental New Drug Application for Venclexta for People With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy

骨和关节疼痛;

[2] Genetech官网

对于幼稚细胞数过高的患者还会出现白细胞瘀滞。

[3] 罗氏白血病新药今日获突破性疗法认定

现有药物治疗方案

[4] Venetoclax: A new wave in hematooncology

急性早幼粒细胞白血病作为急性髓系白血病中的一个特殊分型,治疗与其他分型明显不同。

文章来源:药明康德

除M3型外AML现有主要治疗药物只有4种,

阿糖胞苷覆盖了全部患者范围,但骨髓抑制是其最主要的不良反应;去甲基化类药物主要用于化疗药不耐受的老年患者人群,尽管骨髓抑制作用相对较少,但也有不少血液学不良反应,两个去甲基化药物,阿扎胞苷能肌肉注射,略显服用优势,而最近的两个新药则是针对细分人群。

从晚期研发管线药物看主要发展策略:

1.患者人群

患者人群的扩展预示着有更多的市场机会,但是联合用药的成本是巨大的,财大气粗的诺华就将midostaurin定位为与3+7标准化疗联用,用于年轻成人,新诊断有FLT3-ITD突变的AML患者。而下一代FLT3抑制剂分别由第一三共,安斯泰来和Arog开发的quizartinib,gilteritinib和crenolanib,虽然进行了不少用于FLT3+各线治疗方案试验,但是首先还是希望通过单药用于难治复发FLT3+AML患者先上市。

2.维持治疗

在诱导期和巩固期单药效果不佳,另一个机会希望扩大市场是维持治疗。在化疗药联合用于诱导和巩固期后,midostaurin和quizartinib单药用于新诊断FLT3+维持治疗,crenolanib单药用于难治复发FLT3+维持治疗;而安斯泰来的gilteritinib则只单药用于接受异体干细胞移植或化疗作为巩固治疗后的FL3+患者维持治疗。

3.与现有治疗联用

想要定位为新诊断患者的一线疗法,还是需要与标准化疗联用,而对于复发难治患者一线治疗,新的单药治疗也许就能显示比标准化疗的优势,四个FLT3抑制剂都与3+7和阿扎胞苷联用于新诊断年轻和老年FLT3+AML患者,而对于复发难治FLT3+患者,gilteritinib和quizartinib进行单药试验,crenolanib进行了单药和与标准化疗联用的试验。Celgene/Agios的enasidenib用于难治复发IDH2+AML患者同样也与标准化疗联用于新诊断年轻和老年患者,尽管之前的试验已显示在同样人群单药优势。

仍存在为满足的临床需求

未满足的需求

市场定位药物

老年患者

Vyxeos,Pracinostat,Enasidenib,Venclexta,Guadecitabine,FLT3抑制剂

总生存期提高

Vyxeos,Pracinostat,Enasidenib,Venclexta,FLT3抑制剂

获得更长时间的完全应答

Vyxeos,Pracinostat,Enasidenib,Venclexta,Iomab-B,FLT3抑制剂

维持治疗

1老年患者

完全缓解率低:60岁以下非M3急性髓系白血病患者也只有60-80%在使用阿糖胞苷标准疗法作为诱导治疗后达到完全缓解,30-40%的患者仍会复发。而老年AML患者完全缓解率只有50%,复发率高达60%,骨髓抑制毒性明显。

5年生存率低:老年患者5年生存率小于20%。

治疗难点:对于3+7标准治疗无法耐受,或即使有的患者耐受,但疗效大打折扣,且无法接受HSCT,65-70岁是接受HSCT的年龄界限。

从目前研发进展看,近10年内还是会有不少药物可用于老年患者,Vyxeos脂质体可提高耐受性,还有新靶点药物FLT3抑制剂(gilteritinib)和IDH2抑制剂(enasidenib)。

药物

市场定位

Vyxeos,

新诊断不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者。

Pracinostat

与阿扎胞苷新诊断不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者。

FLT3抑制剂

新诊断和难治复发伴有FLT3+的AML患者。

Enasidenib

单药用于难治复发伴有IDH2突变的老年AML患者。

Guadecitabine

单药用于未经治不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者,难治复发AML;半衰期是安斯泰来本家产品地西他滨的4倍,提高耐受性。

Venetoclax

与低剂量阿扎胞苷联用新诊断不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者,已被批准用于CLL。

相对于其他药物,唯一限制FLT3抑制剂和Enasidenib销量的是患者人群,而其他针对更广人群的药物基本都需要与蒽环类联用。由于目前还没有任何一个药物能挑战3+7标准治疗的地位,所以Vyxeos凭借耐受性提高很容易扩大市场,即使原研Jazz制药并不是一个大药企。

2总生存期的提高

小于60岁患者3年约总生存率30%,但对于相同的数字,只是老年患者1年生存率,5年生存率约5%。总生存期(OS)一直是FDA对于AML药物治疗临床终点的坚持,从两个例子就可以看出FDA的坚定立场:暂停辉瑞Mylotarg(gemtuzumabozogamicin)和拒绝大冢杨森的Dacogen(decitabine)用于老年AML患者。特别是对于定位一线治疗的药物,目前只有Quizartinib与3+7联用于18-75岁,FLT3+原发性AML的III期试验使用EFS作为终点指标。对于适合接受强化化疗的患者需要以标准化疗为对照,而对于不适合强化化疗的患者,对照组则不需要一致,但基本以安慰剂+阿扎胞苷等作为对照。用于一线巩固治疗后的维持治疗药物,则基本以安慰剂作为对照,此时CR或RFS可作为替代终点指标。

3获得更长时间的完全应答

获得更长时间的完全应答和安全性尽管不能直接转化为总生存期的延长,但对年轻成年AML患者来说,能有机会接受造血干细胞移植,这仍是目前最有可能治愈的方法;对老年AML患者而言,虽无法进行造血干细胞移植,但是也可以适当提高生活质量。

药物

市场优势

Vyxeos,

对于新诊断老年次发AML患者,相比3+7标准化疗,造血干细胞移植率明显提高28.1%vs11.1%。

Pracinostat

对阿扎胞苷联用CR为25%。

venetoclax

对于新诊断老年次发AML患者,与阿扎胞苷联用对比阿扎胞苷单药CR明显提高,27%vs7%。

Enasidenib

复发难治伴有IDH2突变AML患者CR18%。

Iomab-B

难治复发AML患者接受Lomab-B后接受造血干细胞移植对比传统化疗+造血干细胞移植,1年生存率对比,30%vs10%。

FLIT3抑制剂

FLIT3+患者CR均有显著提高50%以上。

4个FLT3抑制剂对比

药物名称

药物介绍

Midostaurin

广谱FLT3抑制剂,与标准3+7化疗联用于新诊断,60岁,新发伴有FLT3突变的AML患者。

虽然晋升一线疗法,但是患者人群排除了更多广人群的老年和次发AML患者,正在扩展FLT3野生型人群。

Gilteritinib

作为FLT3-ITD,FLT3-TKD,AxL,和ALK多靶点TKI,单药用于更广的复发难治FLT3+患者市场,但对于FLT3-D835+患者效果一般。

虽然会是第一个在日本上市的FLT3抑制剂,但是在美国和欧盟还是面临其他3个FLT3抑制剂的竞争。

Quizartinib

FLT3抑制剂中最出名的一个,单药用于诱导治疗或造血干细胞移植后难治复发或新诊断FLT3-ITD+包括年轻和老年AML患者。

Rydapt以作为FLT3一线治疗在美国上市后,限制了Quizartinib用于已使用FLT3抑制剂后复发难治患者的市场。

Crenolanibbesylate

适应症定位较为独特,与其他3个抑制剂不同的是Crenolanib与化疗联用于复发难治伴有FLT3-ITD或FLT3-TKD突变患者。

II期试验对单药用于已进展于FLT3抑制剂治疗的患者显示一定疗效,若能在III期试验证明疗效,想突破其他FLT3抑制剂市场限制。

4个FLT3抑制剂中,Crenolanib还是最有意思的,不占天时地利,在适应症的选择上还是开出了一条不一样的路。

4维持治疗

在非APL-AML治疗中,维持治疗并不常见,尽管现在没有维持治疗的标准方案,并且存在一些争议,在患者不能应答于诱导治疗时,维持治疗也许是维持患者生活的最好治疗方式。为减少患者服药负担,口服药对于老年患者来说意义可能比较大,特别是不能接受异体移植的,但对年轻患者来说维持治疗可能会是取得完全缓解的阻碍。

后记

目前除了CAR-T治疗外,中国药企AML在研新药项目广东东阳光进展最快,已有CT053和clifutinib处于临床I期和获得临床批件阶段,三生制药加入韩国DiNonAInc开发的Leukotuximab在韩国进行I期临床试验。