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哈佛大学的研究人员已经生物工程化了一个人体左心室的三维模型,可用于研究疾病,测试药物和开发针对心律失常等心脏疾病的患者特异性治疗方法。

片上器官(器官芯片)正在成为强大的工具,使研究人员能够以前所未有的方式研究人体器官和组织的生理学。通过模拟正常血流,机械微环境以及不同组织在活体器官中如何彼此物理连接,它们提供了比其他体外方法更有系统的方法来测试药物,最终可以帮助替代动物测试。

据物理学家组织网7月23日报道,哈佛大学研究人员通过生物工程技术,研制出人类心脏左心室的三维模型,未来可用于药物检测以及心率不齐等疾病疗法的研究。

该组织用接种有人心脏细胞的纳米纤维支架进行工程改造。支架的作用类似于三维模板,将细胞及其组装引导至体外搏动的心室。这使得研究人员可以使用临床中使用的许多相同工具来研究心脏功能,包括压力容积环和超声波。

由于可能需要数周时间才能将人体细胞培养成器官芯片内的完整分化和功能组织,例如那些模仿肺部和肠道的组织,研究人员试图了解药物,毒素或其他扰动如何改变组织结构和功能,由Don Ingber领导的Wyss生物启发工程研究所一直在寻找无创监测这些微流体装置中培养的细胞的健康和成熟的方法。特别难以测量在器官芯片内生长的细胞的电功能的变化,所述细胞通常是电活性的,例如脑中的神经元细胞或搏动的心脏细胞,在它们的分化期间和对药物的响应中。

该模型利用采于人体心脏细胞的纳米纤维搭成支架来协助构建组织。这种支架如同三维模版,可以引导细胞及其组织进入体外搏动的心室腔。这让科学家可以借助使用压力容积环、超声波等临床通用工具,实现对心脏功能的进一步研究。

该研究发表在Nature Biomedical Engineering上。

现在,Ingber的团队与Wyss核心学院成员Kit Parker及其团队合作,通过将器官芯片与嵌入式电极相配合,为这些问题提供解决方案,从而能够准确,持续地监测跨上皮电阻(TEER),这是一种广泛使用的组织健康指标如心脏芯片模型所示,分化和活细胞电活动的实时评估。

研究团队主要成员之一、哈佛大学约翰A.保尔森工程与应用科学学院生物工程与应用物理教授基特·帕克说:“整个团队已耗时十余年研究此项目,目标是制造出一个完整的心脏。此次进展是迈向最终目标相当重要的一步。”

哈佛John A. Paulson学校的生物工程和应用物理塔尔家庭教授Kit Parker说:我们的团队已经花了十年时间,努力实现建立全心的目标,这是迈向这一目标的重要一步。工程与应用科学学院和该研究的高级作者。从再生心血管医学到其作为药物发现的体外模型的应用,应用广泛而多样。

ued赫塔菲官方 ,Ingber,医学博士,博士,是Wyss研究所的创始主任,也是哈佛医学院血管生物学的Judah Folkman教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目,以及哈佛大学生物工程学教授John A.保尔森工程与应用科学学院(SEAS)。Parker还是SEAS生物工程和应用物理的Tarr家庭教授。

研究人员表示,这种模型一旦投入使用,其在心血管疾病再生医学领域以及作为体外模型进行药物开发等相关研究中,均会产生巨大而广泛的影响。项目的长期目标是实现在医学研究中以人类模型替代动物模型,或弥补动物模型的不足。未来,研究人员可通过收集病人的干细胞来构建组织模型,从而完全复制出其器官功能和特性。

Parker还是哈佛大学Wyss生物启发工程研究所,哈佛干细胞研究所和哈佛材料研究科学与工程中心的核心教员。

这些电活性器官芯片有助于打开一扇窗户,让人们看到活细胞和组织在器官环境中如何发挥作用,而不必进入人体,甚至从芯片中取出细胞,Ingber说。我们现在可以开始研究不同组织屏障如何通过感染,辐射,药物暴露甚至营养不良实时受伤,以及它们如何以及何时愈合以应对新的再生疗法。

制造出一个功能完好的心室模型的关键是重塑组织的特殊架构。在人类心脏结构中,平行排列的心肌纤维如同支架,引导砖状的心脏细胞首尾衔接成线状排列,形成一个中空的锥形结构。当心脏跳动时,心脏细胞如同手风琴一般伸展和收缩。

该研究是SEAS,Wyss,波士顿儿童医院和哈佛干细胞研究所(HSCI)之间的合作。

TEER测量用于量化电极之间和组织 - 组织界面之间的离子流量,所述组织 - 组织界面由器官特异性上皮和内皮组成,其是许多研究所人体器官芯片的核心组分。上皮细胞形成覆盖我们皮肤和大部分内部器官内表面的组织层,而内皮细胞排列相邻的血液运输血管和支持其功能的毛细血管。这两种细胞层都可作为小分子和离子的屏障,保护器官并实现特殊功能,如肠道吸收或肾脏尿液分泌。相反,药物毒性,感染,炎症和其他有害刺激可以破坏这些障碍。因此,基于离子通过或电阻限制的TEER测量可用于评估这些细胞层的基线功能完整性和由药物或其他毒性剂引发的损伤反应。使用新的逐层制造工艺,我们创建了一个微流体环境,其中TEER测量电极是芯片架构的组成部分,并且尽可能靠近在两个平行运行通道中的一个或两个中生长的组织定位奥利维尔亨利博士说,他是Wyss研究院的一名工程师,他是新型有机芯片设计的推动者。与过去的电极设计相比,这种固定的几何形状允许在实验中和实验之间完全可比的精确测量,

为制造心室模型,研究人员将可降解聚酯和明胶纤维的聚合物以弹头形状放入旋转器。当仪器旋转时,纤维将顺着同一方向呈线状排列,因此,会引导细胞像原生细胞般运动和收缩。

该项目的长期目标是用人体模型替代或补充动物模型,特别是患者特定的人体模型,该研究的第一作者,SEAS和Wyss的博士后研究员Luke MacQueen说。将来,患者干细胞可以被收集并用于建立复制其整个器官某些特征的组织模型。

Wyss团队的TEER测量器官芯片设计发布在芯片实验室。除了Ingber和Henry之外,其他作者还有Remi Villenave,博士,研究期间与Ingber合作的博士后研究员,以及Wyss研究员Michael Cronce,William Leineweber和Maximilian Benz。

研究人员称,下一步将利用源自病人的预分化干细胞来进行心室模型的研究,这将有利于形成功能更强大的组织结构。

波士顿儿童医院基础和转化心血管研究主任,哈佛医学院儿科学教授,HSCI和co的首席教授,William Pu打开了一扇令人兴奋的大门,以制作更多实际患者疾病的生理模型。 - 论文的作者。这些模型不仅共享患者的突变,而且共享患者的所有遗传背景。

在片上实验室报告的第二项研究中,Ingber-Henry团队与Kit Parker合作,他对心脏生物学有着浓厚的研究兴趣。通过合作,这个Wyss跨学科团队通过将多电极阵列(MEA)集成到可以测量心脏肌细胞等电活性细胞行为的芯片中,进一步增强了TEER芯片的功能。

构建功能性心室的关键是重建组织的独特结构。在天然心脏中,平行心肌纤维充当支架,引导砖形心脏细胞端对端对齐和组装,形成中空的锥形结构。当心脏跳动时,细胞像手风琴一样伸展和收缩。

研究人员使用TEER-MEA芯片构建了一个搏动血管化心脏芯片,其中人体心肌细胞在一个微流体通道中培养,该通道由第二个平行内皮衬里血管通道的薄半透膜隔开。为了测试该芯片的新功能,该团队使用已知的炎症刺激剂治疗血管化心脏芯片,该刺激剂特异性地破坏内皮屏障或直接作用于心肌细胞的心脏刺激物。

为了重建这种支架,研究人员使用了一种名为拉动旋转的纳米纤维生产平台,该平台是在帕克病生物物理学小组开发的。拉动纺纱使用高速旋转的刷毛,浸入聚合物容器中,并将溶液中的液滴拉入喷嘴。纤维以螺旋形轨迹行进并在从刷毛上分离并朝向收集器移动之前固化。

这种新芯片使我们能够进行实时电生理测量,使用TEER测量评估心脏内皮屏障的完整性,同时使用MEA量化心脏细胞的搏动频率。这使得我们可以揭示药物如何影响两种细胞群密切耦合的情景中的心脏功能,Ben Maoz博士说,他是第二项研究的共同第一作者,也是技术发展研究员。 Wyss学院和Parker团队的成员。Maoz与Henry和Anna Herland博士分享了第一作者,他是Ingber团队的博士后研究员,现在是瑞典斯德哥尔摩皇家理工学院和Karolinska研究所的助理教授。此外,该研究由William Leineweber撰写,

为了制造心室,研究人员使用了可生物降解的聚酯和明胶纤维的组合,这些纤维被收集在一个形状像子弹的旋转收集器上。由于收集器在旋转,所有纤维都在同一方向上排列。

片上器官的未来是仪器化芯片:在数据收集过程中实验者被从环路中取出的想法。器官模拟物的连续数据收集是我们在长期实验中测量药物功效和安全性所需要的。这些技术为我们提供了前所未有的粒度,Kit Parker说道。

重要的是概括自然肌肉的结构,以获得与其天然肌肉相似的心室,MacQueen说。当纤维排列后,细胞就会对齐,这意味着它们会以原生细胞的方式传导和收缩。

在构建支架后,研究人员用诱导干细胞培养心室中的大鼠心肌细胞或人心肌细胞。在三到五天内,薄壁组织覆盖了支架,细胞同步跳动。从那里,研究人员可以控制和监测钙的传播并插入导管来研究搏动心室的压力和体积。

研究人员将这种组织暴露于异丙肾上腺素,这是一种类似于肾上腺素的药物,并且随着节拍率的增加而测量,就像在人类和大鼠心脏中一样。研究人员还在脑室戳了一个洞来模仿心肌梗塞,并研究了心脏病发作对心脏病的影响。

为了更好地长时间研究心室,研究人员建造了一个独立的生物反应器,带有可选的阀门插入物的独立腔室,用于导管的额外进入端口和可选的心室辅助功能。

利用诱导干细胞的人心肌细胞,研究人员能够将心室培养6个月并测量稳定的压力

体积环。我们可以在很长一段时间内研究这种心室这一事实对于研究患者疾病的进展以及需要一段时间才能采取行动的药物疗法来说是一个好消息,MacQueen说。

接下来,研究人员的目标是使用源自患者的预分化干细胞来种植心室,这样可以更高通量地生产组织。

我们开始学习如何建立心肌细胞,然后是心脏组织,然后是海洋生物模仿形式的肌肉泵,现在是心室,帕克说。在此过程中,我们已经阐明了肌肉泵的一些基本设计规律,并提出了当这些法则被疾病打破时如何修复心脏的想法。我们还有很长的路要走,建立一个四腔心脏,但我们的进步正在加速。