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科学家发现乙肝病毒受体 来自北京大学,北京生命科学研究所NIBS的研究人员以树鼩为研究对象,首次绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱,并从中回答了近半个世纪以来的乙肝病毒研究谜题HBV细胞表面受体是什么,这对于乙肝诊治具有重大意义。这一相关成果公布在11月13日出版的eLife杂志上,eLife杂志是由PNAS前主编Randy Schekman筹办,由英国著名的基金会Wellcome Trust,美国HHMI和德国马普学会联合资助的开放性杂志,希望能通过这一杂志打破CNS的垄断地位,避免许多专业期刊由非一线科学家掌舵并且因一个审稿人的意见而导致拒稿的情况,是生命科学领域里又一受到期待的顶级期刊。最新这篇文章是由北京生命科学研究所李文辉博士领导的科研团队完成的,第一作者为北生所/北京大学联合培养博士研究生严欢及博士后钟国才。对于这一研究,李文辉博士表示,很高兴向大家展示他们经过多年努力的研究成果,这项研究让所有致力于乙肝研究的学者了解HBV和HDV的功能受体,为进一步开发有效的药物提供了一个全新的平台。乙型肝炎病毒及其卫星病毒丁型肝炎病毒必须通过结合细胞表面受体分子来实现对宿主细胞的感染。因此,发现该受体,以深入理解乙肝感染过程并为乙肝及其相关疾病提供有效的治疗靶点,一直是全世界研究此问题的科学家们孜孜研究几十年而未解决的问题。各大科学期刊上曾经发表了多篇研究文章,以试图回答这个问题,对HBV受体也提出过种种猜测。但随后的研究表明,迄今所发现的这些分子都不是乙肝病毒感染过程中起决定性作用的受体。在这篇文章中,研究人员从树鼩这种动物入手,开始了他们的探索之旅。树鼩是一种与灵长类动物类似的小动物,也是除人类和黑猩猩以外,唯一能被乙肝病毒感染的物种。李文辉博士的团队首先绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱,为后续的研究奠定了坚实的基础。有了这个数据库,再结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析手段,他们发现,肝脏胆酸转运蛋白会与乙肝病毒表面包膜大蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用。随后,他们在HBV/HDV易感的肝细胞中进行的一系列基因敲除实验,证明NTCP的确是病毒感染所需的细胞受体。人肝癌细胞株HepG2细胞通常情况下不表达NTCP,也不能被HBV感染, 他们深入研究发现,如果在该细胞株中外源性表达人或树鼩的 NTCP后,则该细胞可以被HBV及HDV感染。他们还鉴定出NTCP上关键的病毒结合区域。比如猴子的NTCP通常不能结合乙肝病毒,但只要突变其NTCP上一段极小的区域,就能使之变成有效的HBV受体。北生所所长王晓东表示,李博士及其团队发现了乙肝受体,这是一项了不起的成就。这将为高通量药物筛选打开大门,也为乙肝及其相关疾病提供了有效的治疗靶点。更重要的是,这说明中国的科学家只要有适当的支持和好的科研环境,完全有能力解决人类健康所面临的重大问题及困难挑战。更多阅读*eLife*发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

乙型肝炎病毒(HBV)及其卫星病毒丁型肝炎病毒(HDV)必须通过结合细胞表面受体分子,才能实现对宿主细胞的感染。因此,如能找到该受体,将有助于深入理解乙肝感染机制,并为感染及相关疾病提供有用的治疗靶点。可是,这个难题在世界范围内几十年未能解决。北京生命科学研究所(下称北生所)的科学家经过数年攻关,终于发现了这一受体分子。

ued赫塔菲官方 ,普林斯顿大学的研究人员开发了一种新的,可扩展的细胞培养系统,可以对宿主细胞如何应对乙型肝炎病毒(HBV)和病毒(HDV)进行详细调查。描述他们发现的论文于2019年6月18日在线发表在Hepatology期刊上。

这项工作是由北生所研究员李文辉博士领导的科研团队完成的,研究成果在线发表在11月13日的《eLife》杂志上,题为“钠离子牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒功能性受体”。该杂志是国际生命科学领域的杂志。

HBV引起急性疾病,通常由具有完整免疫系统的成年人迅速清除,但幼儿和HIV患者特别容易患上慢性HBV感染,这可能导致肝硬化或肝癌。HBV感染也使人容易感染HDV,这可能导致急性肝衰竭和/或加速进展为肝硬化或癌症。幸运的是,HBV存在有效的疫苗,并且由于HDV需要HBV才能繁殖,因此两者都可以被认为是可预防的疾病。然而,疫苗的费用和有限的可用性使全世界有数百万人感染风险。

据介绍,目前全球有超过3.5亿慢性乙型病毒性肝炎患者,其中1500万人同时还感染了乙肝卫星病毒HDV。我国约有1.2亿人携带乙肝病毒,其中慢性乙肝病人3000万,每年约35万人死于慢性乙肝相关疾病。虽然目前已有乙肝疫苗,但全球每年仍有近百万人死于乙肝和相关疾病,并伴随有相似数量的新报告病例。

更好地了解病毒如何影响它们感染的细胞将有助于开发抗击甚至治愈感染的药物,但HBV和HDV仅感染来自人类和黑猩猩的肝细胞(肝细胞)。这些细胞很难获得,并且当在细胞培养体外生长时,它们经历称为去分化的过程:在短短几天的过程中,它们失去其特有的特征和功能。当这种情况发生时,它们也失去了感染HBV和HDV的能力,从而成为研究慢性病毒感染的重大障碍。

早在40多年前,人类就发现了乙肝病毒,但其相关的细胞表面受体却一直是未解之谜。全球多个知名科研机构的科学家在寻找乙肝病毒细胞表面受体。研究表明,迄今所发现的这些分子都不是乙肝病毒感染过程中起决定性作用的功能受体分子。

普林斯顿大学分子生物学系副教授兼领导人亚历山大普洛斯说:自20世纪80年代中期以来,人们已经尝试在原代人肝细胞(PHHs)中建立强大的

ued赫塔菲官方物农学家开采乙型病毒性肝性传播病痛毒受体,全世界三个响当当科学切磋机构的地法学家在检索乙型病毒性肝性传播病魔毒细胞表面受体。李文辉团队自2007年起开始了相关研究。与灵长动物非常类似的小动物树鼩,是除人类和黑猩猩以外唯一能被乙肝病毒感染的物种。李文辉团队从树鼩入手,首先绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱。他们通过独创的纯化手段深入分析后发现,肝脏胆汁酸转运体(NTCP,牛磺胆酸钠共转运多肽)会与乙肝病毒包膜蛋白的关键受体结合域发生特异性相互作用。随后,他们在相关细胞中进行了一系列的实验,证明肝脏胆汁酸转运蛋白的确是病毒感染所需的细胞受体。

  • 并且重要的是持续感染 - 但成功率有限。这项研究。

他们还鉴定出NTCP上关键的病毒结合区域。比如猴子的NTCP通常不能结合乙肝病毒,但只要突变其NTCP上一段极小的区域,就能使之变成有效的HBV和HDV受体。

对其他组织的研究表明,特殊细胞类型有时需要其他类型细胞的支持以维持其分化状态。肝细胞构成肝脏中的大部分细胞,但组织也含有许多其他细胞类型,统称为非实质细胞。最近,研究生Benjamin Winer和Ploss实验室以及Hurel公司的同事证明,新鲜分离的人肝细胞可以与非实质细胞一起生长在由胶原蛋白制成的支撑表面上。在这种细胞培养系统中,研究人员称其为原代人肝细胞(SACC-PHH)的自组装共培养物,肝细胞保持其分化状态,并可支持长达40天的慢性HBV感染。

李文辉团队的发现在国际同行中引发轰动。HBV病毒侵入研究领域的专家,德国海德堡大学教授史迪丰·吾本博士认为:“这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估”,“将改变HBV领域内现行的研究模式,将可能帮助乙肝治疗新药的发现而为乙肝病人造福。”()

Ploss说:该系统为研究宿主对肝炎病毒的反应创造了前所未有的机会,特别是在持续感染的情况下。

在这项新研究中,Winer及其同事研究了肝细胞如何应对HBV和HDV感染。首先,他们测试了SACC-PHH是否可以支持两种病毒的感染。HBV劫持细胞的蛋白质制造机器制造病毒蛋白质,HDV合并HBV蛋白质自我组装。因此,HDV只能在HBV(共感染)和已经慢性感染HBV(超感染)的细胞中同时感染细胞时繁殖。研究人员发现,这两种情况都可能发生在SACC-PHH中,即使将培养系统缩小到384微孔培养板也是如此

这一发展使得该系统非常适合候选药物的高通量筛选。因此,研究小组表明使用两种候选抗病毒药物恩替卡韦和Myrcludex B进行预防性治疗,

病毒感染引起宿主细胞的许多变化,从代谢适应到能够识别和破坏细胞内病毒的先天免疫防御的激活。为了探究肝细胞对HBV / HDV感染的反应变化,作者研究了使用RNA-Seq分析技术表达哪些基因。数据显示,感染HBV的细胞表现出参与氧化磷酸化和与细胞外环境相互作用的基因表达升高。相反,另外感染HDV的细胞具有与未感染细胞相似的基因表达模式。

有趣的是,尽管肝细胞的先天免疫信号通路是完整的并且可以通过添加化学物质如聚(I:C)来刺激,但HBV感染并未激活这些防御。另一方面,用聚(I:C)治疗有助于抑制HBV的生长,这表明该病毒在细胞防御的雷达下飞行以建立持续感染。

先天免疫防御如何影响HBV / HDV合并感染似乎更加细致入微。用聚(I:C)刺激先天免疫途径对HDV几乎没有影响。HBV / HDV合并感染也未能激活防御途径在大多数人供体的研究的肝细胞,而是一个供体显示在合并感染先天免疫激活,这表明一个人的基因组成可能会影响他们的打击感染的能力。

我们相信,我们优化的高通量SACC-PHH平台是研究嗜肝性病原体的独特资源,我们的数据将有助于推进对HBV和HDV持续感染的了解,Ploss说。