前两天奇点糕看到一条微博热搜,说是继把豆制品做出肉味来“欺骗味觉”之后,科学家开始试图做出“人造奶”来进一步欺骗味觉了。

我们习以为常的各种感观,依托的是上亿年进化而来的极其精妙复杂的神经系统 。但是精密系统也有容易被突破的软肋——一个人只要掌握了神经系统工作的原理,想要骗过大脑也并不是一件很难的事情。视觉欺骗是比较常见的例子。当下流行的VR就是通过渲染出虚拟三维环境的投影,结合机械振动与环境声音,瞒天过海,给人身临其境的感受。那么视觉以外,人体的其它感觉能不能被欺骗呢?最近《自然·神经科学》的一项研究, 通过光遗传学技术,成功欺骗了小鼠,让小鼠把光线当成了水

大多数人可能会以为我们通过舌头感知“酸甜苦辣咸”这五味,随后将信号传递到我们的大脑,告诉我们正在品尝什么味道。但是在最新研究中科学家通过动物实验证明操控大脑中的一些神经元细胞就可以改变品尝到的味道。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。

其实,这种程度的“欺骗味觉”不算啥,好歹嘴巴也是真的吃到东西了。还有更过分的。

要理解哺乳动物如何感受“喝水”这一行为,我们要先从“品味”讲起。

文章作者Charles S. Zuker这样说道:“你我认为的味道其实都在我们的脑子里。舌头上的专用味觉受体只负责检测甜或苦以及其他味道,只有大脑才能给这些化学物质赋予真正意义。”

来自加拿大多伦多儿童医院的的科学家们想了个办法来“欺骗嗅觉”,他们用光照刺激小鼠的嗅觉感觉细胞和神经细胞,几乎完全复制了小鼠的嗅觉和痛觉反应,等于给小鼠“植入”了一段关于气味的记忆,小鼠啥都没闻到,就已经对某种气味产生抵触情绪了。研究发表在《自然·神经科学》上1]。

我们感知的食物的”味道”,是味觉和嗅觉的共同作用。 味觉来自于味觉感受细胞(Taste Receptor Cells, TRC),这些细胞聚集成簇,形成一团团被称为”味蕾”(taste bud)的结构。 每一个味蕾中,都有不同类型的味觉感受细胞,这些细胞具有不同的味觉受体,可以响应食物的不同味道。目前总共发现了5种不同的味觉,分别为酸、甜、苦、咸和鲜味(就是味精味)。 当食物中带有不同味道的分子(或者离子)与相应的味觉受体结合时,这些味觉受体就会产生一个被称为”动作电位”的电信号。这个信号会被传导至与味觉感受细胞相连的感觉神经元,经过几级神经元的接力,最终会激活大脑味觉感受皮层的神经元,让我们产生味觉。

UEDBET西甲赫塔菲 ,Dr. Zuker实验室的主要研究方向是理解大脑如何将检测到的化学刺激变成感觉。在过去十多年里,Dr. Zuker以及他的同事证明,舌头上每种味道都有专用受体,每种受体都可以发送特定信号到大脑。最近他们证明每种味道都会被特定的脑细胞群所感知,这些细胞定位于大脑皮层的不同位置,形成味觉网络。

小鼠:这波亏了~

UEDBET西甲赫塔菲 1小鼠舌的味蕾被染色成了蓝色,图中每一个小蓝点对应一个味蕾。人的舌表面也有类似的味蕾分布。图片来源:参考文献[1]

在此项研究中,科学家使用了光遗传技术,他们通过激光直接激活特定神经元。利用这种方法研究人员在小鼠并没有真正品尝到甜和苦这两种味道的情况下,检测了是否操控脑部特定的神经元可以使小鼠产生甜或苦的感觉。

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在化学上,水是”无色无味无嗅”的液体,似乎不会触发任何一种味觉感受细胞。但是,水是生存必需的成分之一,在干旱缺水环境中,“意识到自己喝到了水”这件事情对于生物的生存至关重要。为了理解哺乳动物是如何感受到水,加州理工学院的Yuki Oka实验室就用小鼠做了一系列实验,看看小鼠能不能分辨水和其他类似的液体。

研究人员通过药物注射使小鼠甜味神经元沉默,它们无法准确感觉到甜味,但是它们仍然可以感觉到苦味。当这种药物从小鼠的脑中消失,它们又可以重新获得感觉甜味的能力。相反,沉默苦味神经元就会使小鼠感知不到苦味,但它们仍然可以品尝到甜味。

通讯作者Sheena Josselyn博士

实验小组发现,小鼠喝水的时候,响应味觉的感觉神经元被激活了;而如果给小鼠喝同样是无色无味的硅油(常见的医用润滑剂),这些感觉神经元就没有什么响应——这就是说,小鼠似乎能够分辨出水的味道!难道我们一直以来对于水“无味”的描述都是错误的吗?进一步的实验发现,小鼠其实并不能直接尝出水的味道,它们只是感觉到了自己的唾液和水的差异——唾液中含有少量的碳酸氢盐,呈弱碱性;而天然水因为溶解了微量二氧化碳的缘故,呈中性,或弱酸性。饮水后,口腔中的唾液被水替代,导致口腔酸碱度(pH)下降,进而激活感受酸味的味觉受体,让小鼠得知自己喝到了水。

更加令人感到惊奇的是,研究人员可以让小鼠在喝水的时候也感知到甜味和苦味。当在小鼠喝水的时候激活甜味神经元,小鼠就会出现一些与甜味相关的行为应答,比如舔的次数会增加,而刺激苦味神经元就会出现相反的情况。这些结果都表明操纵大脑内与甜味和苦味有关的神经元细胞可以直接控制动物的味觉感知和行为。

记忆,这个听上去很浪漫很有故事性的东西,说白了就是大脑特定区域的一段神经活动编码。科学家们已经知道了神经元之间信息传递是靠突触小体把化学信号转化成电信号、轴突传递电信号了,还逐渐摸清了特定感觉反应所对应的神经元活动,开始对“植入记忆”这种酷炫的事情蠢蠢欲动。

UEDBET西甲赫塔菲 3味蕾中的味觉感受细胞激活感觉神经元,经过面神经(前2/3舌)、舌咽神经(后1/3舌)或者迷走神经(软腭和会厌)传入延髓,再几经辗转到达大脑味觉中枢产生味觉。图片来源:参考文献[2]

研究人员还对从未品尝过甜和苦的动物进行了光遗传检测,结果表明相应的神经元激活会触发一些相应的行为应答。这些实验表明味觉形成完全靠遗传,不依赖于学习或者经验。这一点与嗅觉系统不同,气味本身没有意义,只有将其与一些特定经验联系在一起才变得有意义。同一种气味对一个人是好的,可能对另外一个人就非常糟糕。(小编这里就想到了榴莲,臭豆腐还有老北京豆汁儿)

既然是要人工制作一段“假记忆”,当然得搞清楚“真记忆”是如何产生的。研究刚开始,先定一个小目标,研究人员挑了一种产生模式相对简单的记忆——嗅觉记忆。

既然饮水激活了小鼠味蕾里面的酸味感受细胞,那么小鼠对于“水”的感觉,就是”酸味”的感觉了。但是,这个结论完全背离了我们的生活经验——我们喝水的时候,似乎从来不会感觉到嘴里有酸味;而我们喝有酸味的饮料,比如橙汁和酸奶的时候,也从来不会把这些东西误认为是水。

所以说,味道完全存在于你的脑子里。

嗅觉受体有很多种(动物的嗅觉受体种类一般1000种往上吧),每种嗅觉受体负责的气味种类不同。找到气味所对应的特定嗅觉受体,就找到了嗅觉产生的第一步。

实验小组发现,对“水”的感觉虽然使用的是酸味受体,但是和平时的酸味有所不同——小鼠对于“水”的判定是相对的。只有当口腔呈弱碱性,即pH高于7的时候,小鼠才会对水有味觉响应;当小鼠的口腔为弱酸性pH为6.5时,对水就失去了响应。如果给小鼠喝弱碱性的水,味觉的感觉神经元也没有响应。我们喝的有酸味的饮品,pH大都是低于6的,口腔被迅速酸化,因此感觉和饮水完全不同。值得一提的是,现在流行的弱碱性水也不会激活这些味觉感受细胞,所以弱碱性水没有”水”味,不过我们依然可以根据水的温度、触感等其他感觉来感受到”喝水”。

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既然饮水的感觉是大脑对口腔pH变化的感知,那么给大脑传递口腔pH变酸的信号,不就可以直接模拟出饮水的感觉了吗?Yuki Oka实验室利用光遗传学技术(optogenetics)操控小鼠的味觉,验证了这个猜想。

关于嗅觉和疾病的那些事儿,Dr.Why写过一篇文章,可以点图片进去看看

UEDBET西甲赫塔菲 5在对照组正常小鼠的眼里,蓝光就是蓝光,并没什么特别的。来源:参考文献[3]

为了方便,我们把实验涉及到的两种气味称为气味A和气味C。

在这个实验中,小鼠口腔中的酸味感受细胞被转基因表达了光敏通道。光敏通道是一类表达在细胞表面的光控离子通道,在被特定波长的光线照射后,通道开放,引发细胞内外离子浓度的变化,从而激活所在的细胞产生一个电信号。漫长的神经通路并不能够区分这个电信号是来自特定分子对味觉受体的刺激,还是来自光对光敏通道的刺激。经过神经元之间的层层传导,光线照射所引发的“李鬼”信号最终会激活大脑味觉感受皮层的神经元,让小鼠产生味觉。 由于这个转基因光敏通道仅在酸味细胞中表达,通过特定光线激活产生的“味觉”信号就会被小鼠的大脑翻译为“酸味”了

研究人员首先验证了,我们即将接受“记忆植入”的主人公——小鼠,对这两种气味的态度持中,不偏也不倚。接下来的训练中,研究人员在小鼠闻到气味A的时候,电击小鼠的爪子,小鼠感受到疼痛,逐渐对气味A产生了厌恶感。之后再在气味A和气味C之间进行选择,就会毫不犹豫地选择气味C了。

这批转基因小鼠的悲惨命运就不难想象了——“光控”小鼠在口渴的时候,如果不小心走入了蓝光(即激活光敏通道所需波长的光线)照射的区域,就会把蓝光当做水流,对着光线忘情而投入地舔起来,好像在蓝光里喝到了琼浆玉露;而作为对照的非转基因鼠则能够“保持理智”,并不对蓝光有更多的好奇,口渴时也不会在蓝光里多做逗留。

嗅觉感觉神经元M72表达的嗅觉受体对应气味A,研究人员使M72表达紫红质通道蛋白2,让其对光照变得敏感,然后用光刺激小鼠的M72神经元,并同时电击小鼠的爪子。果然,经受了这些的小鼠对气味A产生了心理阴影,面对气味A和气味C,果断气味C。

UEDBET西甲赫塔菲 6转基因小鼠会误把蓝光当作水。来源:参考文献[3]

也就是说,小鼠在之前没有闻到过气味A的情况下,由于光照对M72神经元的刺激,所以对气味A有了不好的记忆。这段“假记忆”的植入,初步成功了。

欺骗大脑就是这么简单。如果以后的虚拟现实不仅仅能模拟视觉和触觉,还能模拟嗅觉和味觉,让人自虚空之中也能如临其境地朵颐与畅饮——你期待吗?(编辑:明天)

小鼠在M72光照刺激、电击刺激之间被各种排列组合,之后在A和C之间做出选择

参考文献:

  1. Hall, J. M., Bell, M. L., & Finger, T. E. (2003). Disruption of sonic hedgehog signaling alters growth and patterning of lingual taste papillae. Developmental biology.
  2. Anatomy and physiology of the sense of Taste, The Sense of Taste and wine, available at , last visit: 2017-07-02
  3. Zocchi, D., Wennemuth, G., and Oka, Y. (2017) "The cellular mechanism for water detection in the mammalian taste system." Nature neuroscience.

接下来,研究人员想把对“厌恶感”的记忆也复制一下。

大脑的外侧缰核到腹侧盖区的投射负责调节厌恶情绪2]。研究人员们故技重施,先是使这部分的神经元表达紫红质通道蛋白,让它们对光照敏感,并对这些神经元进行光照,试图也引起小鼠的厌恶情绪。

在训练过程中,小鼠M72接受光照刺激来对“获得”气味A的记忆,LHb—VTA接受光照刺激来“获得”厌恶感的记忆。经过为时一天的训练,虽然小鼠之前并没有闻到过气味A,爪子也没有受到过电击,但是在第一次闻到气味A的时候就主动选择了回避。

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小鼠的M72和LHb—VTA同时接受光刺激,才会对气味A产生躲避

负面记忆“植入”成功,研究人员又试了试积极的记忆。

这一次,光照刺激的部位是背外侧被盖核到VAT的投射部分,这是介导奖励信号的地方2]。研究人员同时对小鼠的M72进行光照刺激,并在对照组中,给了闻到气味A的小鼠食物奖励。结果表明,没有闻过气味、吃到食物的小鼠,在经过光刺激之后也会对气味A产生偏向性,被气味A所吸引。

研究人员还进一步评估了小鼠大脑相关基因的表达,发现获得“植入记忆”的小鼠和拥有真实记忆的小鼠基因表达高度相似,二者激活了类似的神经回路。

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真实记忆和植入记忆的大脑基因表达相似

人工记忆植入成功的标准是:1)植入过程应该全部发生在大脑内部;2)植入记忆是否成功,应该通过外部感官的反应来证明3]。按照这个标准来说,这次的“嗅觉记忆植入”是大获成功的。

当然了,现在只是植入了一段非常简单的记忆,这个技术最终会发展成什么样子呢?似乎到了开脑洞的时候了~

编辑神叨叨

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参考文献:

2] Lammel S, Lim B K, Ran C, et al. Input-specific control of reward and aversion in the ventral tegmental areaJ]. Nature, 2012, 491: 212-217.DOI:10.1038/nature11527

3] Martin S J, Morris R G. New life in an old idea: the synaptic plasticity and memory hypothesis revisited.J]. Hippocampus, 2002, 12: 609-636.DOI:10.1002/hipo.10107

本文作者 | 王雪宁

头图来源:iflscience.com