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核心提示:军事医学科学院生物工程研究所发育与疾病遗传研究室主任杨晓研究员是国内著名的基因敲除研究专家。近期,她领导的研究小组利用基因敲除技术研究了TGF-β信号通路的核心信号转导分子Smad4在调控大脑血管内皮细胞功能中的作用。相关研究论文发表在国际著名期刊《细胞》旗下的子刊《发育细胞》(Developmental cell)杂志上。

斯坦福大学医学院神经科学教授Tony Wyss-Coray,是奇点糕最为关注的几位科学家之一。

巴西和美国的研究人员已开发出一种名为FRW的分子,在用小鼠试验时,它被证明能够结合大脑中的血管,但在注入血液时不能与其他器官结合。他们利用这项技术制作了第一张完整的大脑血管系统图谱,为阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病创造了新的诊断成像策略和治疗方法铺平了道路。

生技网资讯: 军事医学科学院生物工程研究所发育与疾病遗传研究室主任杨晓研究员是国内著名的基因敲除研究专家。近期,她领导的研究小组利用基因敲除技术研究了TGF-β信号通路的核心信号转导分子Smad4在调控大脑血管内皮细胞功能中的作用。相关研究论文发表在国际著名期刊《细胞》旗下的子刊《发育细胞》(Developmental cell)杂志上。

因为他研究的不是普通的疾病,而是衰老,甚至是如何“返老还童”。这个方向够酷、够科幻。

开发能够结合大脑血管的药物的主要障碍是血脑屏障,这是一种选择性渗透的细胞边界,可保护中枢神经系统免受血液中潜在的有毒物质的侵害。然而,该研究表明FRW与血脑屏障中的内皮细胞连接精确结合。因此,除了生成大脑血管系统的完整图谱之外,新技术还可用于检测血脑屏障中的间隙类型,这可能是阿尔茨海默氏症和帕金森病等神经退行性疾病的原因之一。

在临床上,脑功能障碍常与新生儿颅内出血和成人中风有着密切的关系。脑血管内皮细胞通过与周围细胞交互作用在中枢神经系统中发挥维持脑循环稳定的重要功能。然而目前对于调控大脑血管内皮细胞功能的遗传机制仍然知之甚少。

昨天,Wyss-Coray教授团队又找到了衰老的血液导致大脑功能衰退的关键分子。消除小鼠体内的这个分子之后,衰老的血液对大脑的影响消失,甚至老年小鼠的大脑功能回到了年轻状态:记忆力变好了,学习能力也增强了。

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转化生长因子-β是一个包括数十种TGF-βs、骨形态发生蛋白等配体在内的生长因子超家族。近年来大量的研究表明TGF-β信号通路控制着一系列的细胞反应,包括细胞增殖、分化、细胞外基质重建和胚胎发育。TGF-β信号转导异常与多种疾病如肿瘤的起始和转移、组织纤维化,自身免疫性疾病及心脑血管疾病有关。

这项重要研究成果刊登在着名期刊《自然·医学》上1]。

为了进行这项研究,研究人员使用了噬菌体库,通常称为噬菌体 - 感染细菌的病毒,可用于传递分子,因为它们对其他生物无害。“文库中的每个噬菌体都经过基因工程改造,与原始病毒具有不同的表面肽蛋白质片段]。该肽带有一种标记物,当它与特定蛋白质结合时被检测到,无论是在脑血管中系统,在肿瘤,肾脏或生物体的其他区域,“作者说。

为了更深入地研究核心信号转导分子Smad4介导的TGF-β信号在脑血管系统发育和稳态中的作用,研究人员特异性地敲除了小鼠脑血管内皮细胞中Smad4基因,发现Smad4缺陷可导致新生小鼠发生颅内出血和血脑屏障异常。在进一步的研究中,她们证实Smad4是通过在N-cadherin启动子RBP-J结合点上与Notch胞内复合物结合调控N-cadherin的转录从而发挥稳定脑血管内皮细胞与周围细胞之间相互作用的功能。

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为了得到该分子,研究人员给小鼠注射了一个包含100亿个不同噬菌体的完整文库。修饰的病毒在血流中循环,尽管大多数病毒被生物体消除,但一些病毒与不同器官和组织的血管系统结合,包括血脑屏障。

新发现揭示了Smad4在维持脑血管稳定性上特殊功能,表明TGF-β/Smad信号遗传或功能缺陷与脑血管功能障碍性疾病的发病有着重要的相关性。

Tony Wyss-Coray(图:The NOMIS Foundation)

从动物的大脑中取出这些噬菌体,并在细菌中培养,使它们成倍增加。将下一代噬菌体注射到其他小鼠中以增强选择。三个周期后,大约3,000个噬菌体与大脑中的血管结合。

关键字:杨晓 Cell子刊 基因敲除

纵观医学史,我们很容易发现人类对血液的痴迷。

在与血脑屏障结合的3,000多种肽中,1,021含有三个氨基酸的序列:苯丙氨酸,精氨酸和色氨酸。“我们发现这个序列是大脑的血管标志物,因为它识别所有脑血管,然而,它不会与其他受到屏障保护的组织中的血管结合,例如结肠和睾丸中的血管。”他的团队惊讶地发现,FRW不会与视网膜中的血管结合,迄今为止被认为是中枢神经系统的延伸。

有史料记载以来,第一个提出输血可以延缓衰老的人是德国医生兼炼金术士Andreas Libavius,他于1615年提出这个概念,结果在1616年就死了。

“保护视网膜血管的屏障被认为与血脑屏障非常相似甚至完全相同,但我们发现存在差异,至少在小鼠中,这要归功于这种分子,”他说。仅这一发现将导致对血

而让上述概念深入人心的人,非Wyss-Coray老师莫属了。

  • 视网膜屏障的更多研究。

2011年,Wyss-Coray团队在《自然》杂志发表研究论文称,年老小鼠血液对年轻健康小鼠的大脑神经和认知能力有负面影响2]。这个研究成果虽然很重要,但似乎在意料之中。

IQ-USP的研究人员尝试使用生物化学技术来鉴定噬菌体结合的细胞受体,但未能成功,因此他们与圣保罗Adolpho Lutz研究所的同事合作,专门研究透射电子显微镜。该团队不仅帮助他们看到活体动物大脑中的分子,而且还证明了噬菌体与血脑屏障中的内皮细胞连接结合。有关的交叉点被称为“紧密”,因为它们可防止所有外来物质穿过血脑屏障。

对于Wyss-Coray团队而言,这个研究应该也是下一个重要研究课题的前站。三年之后的研究成果才是重点。

资讯出处:New molecule maps cerebrovascular system

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原始出处:Fenny H. F. Tang, Fernanda I. Staquicini, André A. R. Teixeira, Jussara S. Michaloski, Gislene M. Namiyama, Noemi N. Taniwaki, Jo?o C. Setubal, Aline M. da Silva, Richard L. Sidman, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Ricardo J. Giordano. A ligand motif enables differential vascular targeting of endothelial junctions between brain and retina. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019; 116 : 2300 DOI: 10.1073/pnas.1809483116

来源:pixabay.com

2014年,《自然·医学》刊登了Wyss-Coray团队研究新进展:将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠体内,可以改善年老小鼠的记忆力和学习能力3]。这个研究成果一经发表,举世震惊,让人类对血液的痴迷又增进了几分。

受此研究的影响,由Jesse Karmazin医生创办的Ambrosia公司,

于2016年在美国开展了第一个“换血抗衰老”的临床试验

4]。美国着名企业家与风险投资家、PayPal联合创始人Peter Thiel对此事表现出极大的兴趣。

有那么几个瞬间,奇点糕也有一点儿恍惚:是不是“换血抗衰老”真的就要实现了?不过,到目前为止,眼看着3年的时间就要过去了,目前还没有任何关于那个临床研究的消息。

我们暂时把那个临床研究放在一边,一起看看Wyss-Coray在做什么。

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来源:LUIS DE LA TORRE-UBIETA/GESCHWIND LABORATORY/UCLA/WELLCOME

无论临床研究成功与否,对于Wyss-Coray而言,最重要的问题都是:年轻或衰老的血液里究竟有什么物质,最终决定了大脑是不是会衰老。

如果找到了这个关键物质,那就真是找到了通往“返老还童”的金钥匙了。

尽管他们两年前在《自然》发文称,人类的脐带血中含有一种TIMP2蛋白,能改善衰老小鼠脑功能,加强记忆能力和学习能力5]!不过,这显然不是他们要找的答案。

解铃还须系铃人,答案需从血中找。

我们都知道,为了保证大脑的安全稳定,血液和大脑之间有个血脑屏障,正常情况下,对大脑有毒害的分子都是没办法越过去的。

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血脑屏障(DOI:10.1186/1750-1326-8-38)

所以啊,血液对大脑的影响,战场的前线应该是脑血管的内皮细胞。

有了这个假设,Wyss-Coray团队给年轻的小鼠和老年小鼠的脑血管内皮细胞做了个转录组测序,然后结合他们实验室之前分析的阿尔茨海默病患者的血液蛋白组分析数据6]。

发现血管细胞黏附分子-1嫌疑巨大,无论是脑血管内皮细胞转录组数据,还是人体血液蛋白组数据。血管细胞黏附分子-1都与年龄变化相关性最大。

这个血管细胞黏附分子-1免疫学家再熟悉不过了,它其实是免疫球蛋白超家族成员之一,是一种重要的细胞粘附分子,广泛表达在活化内皮细胞。它能通过与白细胞表面的特定分子结合,把白细胞转移到组织里面去7]。此外,它还能脱落到血液中,在更大的范围内捣乱8]。

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人和小鼠年龄与血管细胞黏附分子-1之间的关系1]

当研究人员用老年小鼠的血液处理年轻小鼠的内皮细胞,或者直接注射到年轻小鼠体内之后,他们发现,内皮细胞的血管细胞黏附分子-1水平确实升高了。此外,小鼠的体内发育成神经元的神经祖细胞活性降低,大脑免疫细胞小胶质细胞的活性增强。

无论是敲除VCAM1基因,还是通过单抗抑制血管细胞黏附分子-1,都能消除老年小鼠血液对年轻小鼠的影响。而且抗体治疗甚至能改善老年小鼠的大脑功能,提升它们的记忆力和学习能力,宛如回到青年状态。

如此看来,血管细胞黏附分子-1就是老年小鼠血液对大脑产生影响的重要对象没跑了。

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血脑屏障1]

略显遗憾的是,本研究并没有找到究竟是老年血液中哪个成分调节了VCAM1基因的表达,也不知道老年血液对大脑的伤害是通过脑血管内皮细胞实现的,还是通过下游的小胶质细胞完成的。

然而,他们能找到血管细胞黏附分子-1已经实属不易,而且还证实抗VCAM1可以逆转小鼠大脑的衰老。

尽管目前有很多制药企业在研发VCAM1抗体,Wyss-Coray表示他们不会推进人体研究,不过这些抗体倒是给他们后期的研究提供了便利。

有了VCAM1这个关键基因,以及在研的抗体,不愁找不到老年血液中那个关键的神秘物质。

编辑神叨叨

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参考资料:

2].Villeda S A, Luo J, Mosher K I, et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.J]. Nature, 2011, 477: 90-94.DOI:10.1038/nature10357

3].Villeda S A, Plambeck K E, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in miceJ]. Nature Medicine, 2014, 20: 659-663.DOI:10.1038/nm.3569

4].Kaiser J. Antiaging trial using young blood stirs concernsJ]. Science, 2016, 353: 527-528.DOI:10.1126/science.353.6299.527

5].Castellano J M, Mosher K I, Abbey R J, et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged miceJ]. Nature, 2017, 544: 488-492.DOI:10.1038/nature22067

6].Britschgi M, Rufibach K, Huang S L, et al. Modeling of Pathological Traits in Alzheimer's Disease Based on Systemic Extracellular Signaling ProteomeJ]. Molecular & Cellular Proteomics, 2011, 10.DOI:10.1074/mcp.M111.008862

7].Berlin C, Bargatze R F, Campbell J J, et al. α4 integrins mediate lymphocyte attachment and rolling under physiologic flowJ]. Cell, 1995, 80: 413-422.DOI:10.1016/0092-867490491-3

8].Garton K J, Gough P J, Philalay J, et al. Stimulated Shedding of Vascular Cell Adhesion Molecule 1 Is Mediated by Tumor Necrosis Factor-α-converting Enzyme J]. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278: 37459-37464.DOI:10.1074/jbc.M305877200

图片 8本文作者 | BioTalker" style="width:60%;margin:1rem auto">

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