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德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了一种免疫调节剂,它似乎通过关闭免疫监视来决定胶质母细胞瘤(GBM)的进展,这表明一个潜在的治疗研究新领域。.

瑞典隆德大学的研究团队首次成功地将小鼠和人类皮肤细胞重新编程为称为树突状细胞的免疫细胞。该过程快速有效,代表了直接重编程诱导免疫的开创性贡献。重要的是,该发现开辟了开发针对癌症的新型基于树突细胞的免疫疗法的可能性。我们所谓的树突状细胞是免疫系统的哨兵。他们的任务是扫描我们的组织中的外来颗粒,如细菌,病毒或癌细胞,并吞噬它们。他们随后将颗粒分解成更小的片段,称为抗原,并将其呈现在免疫系统的杀伤细胞(T细胞)表面。通过这种方式,杀手细胞可以了解他们要搜索和杀死的传染因子和癌细胞。

2019年4月2号,中山大学中山纪念医院宋尔卫、苏士成团队等人在Nature Cell Biology上在线发表了题为Extracellular vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells的研究论文。该研究揭示了IncRNAs作为信号转导工具的潜力,它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递,从而促进癌症的有氧糖酵解。这也是宋尔卫团队在2019年里发表的第一篇高水平文章。于此同时,宋尔卫团队在2018年里表现出色,贡献2篇Cell,1篇Nature immunology。

儿科学教授Shulin Li博士和神经外科教授Amy Heimberger领导的临床前研究结果发表在1月25日的Nature Communications在线期刊上。古典智慧是脑肿瘤进展与癌基因激活和肿瘤抑制基因失活有关;然而遗传和表观遗传突变并不是GBM进展的唯一原因,Li说。一些免疫调节剂可以做同样的事情,是癌症的关键调节因子,特别是在某些组织和环境环境中。

由于这些关键特征,已经测试了基于树突细胞的策略来治疗癌症患者。然而,癌症可以以这样的方式影响树突细胞,使它们丢失或变得功能失调。因此,我们需要找到为每位患者生成树突状细胞的新方法。现在,隆德的一个研究小组第一次通过一种称为直接重编程的过程成功获得了树突状细胞。他们已经确定了三种必需的蛋白质(PU.1,IRF8和BATF3),这些蛋白质是必需的,足以改变小鼠细胞的身份,使它们成为树突状细胞。他们还证实,相同的蛋白质混合物将人类皮肤来源的细胞重新编程为树突状细胞。该研究现已发表并在科学免疫学期刊的封面中突出强调。从皮肤取出的组织切片中,我们可以培养数百万个细胞,并在仅需9天的过程中将它们重新编程为树突状细胞,负责该项研究的研究团队负责人Filipe Pereira说。

1、Nature Cell Biology:髓系特异性lncRNA调节乳腺癌细胞的有氧糖酵解

UEDBET西甲赫塔菲 ,GBM与黑色素瘤和肺癌不同,不会引起强大的T细胞免疫反应,而且到目前为止,免疫疗法对它没有什么成功。GBM被认为是免疫学上冷的或非反应性的,可能是由于肿瘤精细化的免疫抑制因子。

我们的研究表明,重编程细胞能够以与天然树突状细胞相同的方式有效捕获抗原并将抗原呈递给杀伤细胞。研究人员甚至可以在将细胞引入生物体之前,通过在试管中向它们提供正确的抗原,将诱导的树突细胞导向特定的靶标。这一发现为开发针对实体瘤和血癌的免疫疗法的新策略开辟了未来的可能性,超越了目前可用的治疗方法。这是合并细胞重编程和癌症免疫疗法领域的绝佳机会。从治疗的角度来看,使用直接细胞重编程生成树突细胞非常有吸引力:我们的研究可能在临床上用于生成患者特异性树突细胞,据Filipe Pereira说。癌症免疫疗法利用人体免疫系统的细胞成分来对抗癌症,并且今年获得了诺贝尔生理学或医学奖。通过使用重编程的树突细胞,生物体排斥的可能性较低,因为这些细胞可以从每个个体患者的皮肤产生。

有氧糖酵解,也称为Warburg效应,是癌细胞葡萄糖代谢的一个普遍特征,因为葡萄糖主要被加工成乳酸。尽管有氧糖酵解在ATP生成中的效率较低,但有氧糖酵解能增加生物合成,抑制细胞凋亡,产生信号代谢物,从而提高癌细胞的存活率。有趣的是,在各种恶性肿瘤中,包括非小细胞肺癌和乳腺癌,固体肿瘤不同区域葡萄糖代谢的异质性已经被报道。在肿瘤中心,缺氧可使肿瘤细胞发生糖酵解,而有氧糖酵解也可在无氧缺乏的某些区域诱发。因此,不同的机制可能重新规划癌症细胞在不同区域的糖代谢。

该研究的结果表明,以抑制免疫系统着称的FGL2(纤维蛋白原样蛋白2)在GBM中高度表达。研究人员表明,从肿瘤细胞中灭活或敲除FGL2可以消除具有完整免疫系统的小鼠的肿瘤进展。了解这种表达方式是发现GBM进展原因的关键。

肿瘤经常发生大量突变,发展成异质实体,这使得免疫系统更难以将其识别为威胁。从更具创造性的角度来看,我们现在想要探索树突状细胞重编程的发展过程。癌症基因治疗。我们的目标是将三种重编程蛋白直接注射到肿瘤中,迫使它呈现自己的肿瘤特异性抗原。这样可以激活杀伤细胞对抗肿瘤细胞,并可能导致它们被消除。我们命名这个概念TrojanDC与Homero的特洛伊木马类比。这项技术在癌症治疗方面的巨大潜力促使我们与隆德大学一起创办了一家新公司,将这一概念发展成有希望有一天能够接触到癌症患者的产品,菲利普佩雷拉说。此外,我们的研究开辟了重新编程其他树突细胞亚型的可能性,利用其独特的功能特征。更好地了解决定免疫哨兵身份的机制以及如何利用这些知识重新编程其他细胞类型进入树突状细胞可以使这些患者特异性细胞在临床中发挥作用,Filipe Pereira总结道。

众所周知,缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种氧敏感转录因子,它决定了葡萄糖是通过氧化还是通过糖酵解被消耗。在生理条件下,HIF-1α被脯氨酰羟化酶结构域2(PHD 2)快速羟化,并通过von Hippel-Lindau(VHL)结合进行泛素介导的蛋白酶体降解。然而,肿瘤微环境中的多种因素,如缺氧、活性氧、一氧化氮和某些代谢物,可以调节PHD 2的羟化酶活性,防止HIF-1α的降解,从而提高肿瘤细胞的HIF-1α蛋白水平,促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。

第一作者,研究科学家Jun Yan博士表示,肿瘤细胞中存在的FGL2控制着一组特异性的树突状细胞,可激活T细胞。更具体地,从肿瘤细胞分泌的FGL2阻止CD103树突细胞的特殊亚群的分化,所述CD103树突细胞是触发肿瘤杀伤T细胞活化所必需的。该研究还表明,这些树突状细胞必须找到一种方法中枢神经中枢(CNS)的肿瘤微环境以激活T细胞。

TAMS与乳腺癌细胞相互作用的图解

这项研究很重要,因为它表明免疫系统必须在中枢神经系统和肿瘤中相互作用才能发挥作用。以前,这种相互作用只被认为在淋巴结等特殊免疫器官中是必需的,Heimberger说。它还显示了一种新的免疫抑制机制,这种机制以前没有被描述过,它进一步支持了FGL2对这种疾病的重要性。

在癌症环境中,TAMS是最丰富的炎症细胞,与多种类型癌症患者预后不良有关。TAMS通过直接增强肿瘤细胞的恶性程度来促进肿瘤的进展,包括增殖、运动、侵袭性和化学耐受性。然而,TAMS是否和如何调节肿瘤细胞糖酵解,这对于肿瘤细胞在关键条件下生存至关重要,目前尚不清楚。

该团队还分析了癌症基因组图谱中的人类GBM,发现较低水平的FGL2蛋白表达与高水平的GM-CSF或IFN,DC分化诱导剂或T细胞激活剂相结合,与GBM患者的较长存活率相关。

在这里,研究人员证明肿瘤相关的巨噬细胞(TAMS)通过细胞外小泡(EV)传递一种髓系特异性的IncRNA,HIF-1α稳定的长非编码RNA(HISLA)增强乳腺癌细胞的有氧糖酵解和凋亡抗性。在机械作用下,HISLA阻断PHD 2与HIF-1α的相互作用,抑制HIF-1α的羟基化和降解。反过来,糖酵解性肿瘤细胞释放的乳酸能提高巨噬细胞中的hisla,构成TAMS与肿瘤细胞之间的前馈循环。阻断EV介导的HISLA在体内抑制乳腺癌的糖酵解和化疗耐药。临床上,HISLA在TAMS中的表达与乳腺癌患者的糖酵解、化疗疗效差和生存期短有关。该研究强调了IncRNAs作为信号转导工具的潜力,它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递,从而促进癌症的有氧糖酵解。

2、Cell:免疫检查点抑制克服巨噬细胞对ADCP诱导的免疫抑制

单克隆抗体是各种恶性肿瘤的主要治疗剂类别。例如,用于乳腺癌和胃癌的人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和用于淋巴瘤和白血病的嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗广泛用于临床。由Fcγ受体介导的先天免疫细胞的免疫应答是至关重要的并且决定了治疗性抗体的功效。抗体Fc片段和FcγR之间的相互作用通过抗体依赖性细胞毒性主要通过自然杀伤细胞或通过主要由巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用消除抗体结合的肿瘤细胞。 ADCC已经被广泛研究并且对于治疗性抗体的杀肿瘤作用是至关重要的,其中免疫细胞通过抗体与癌细胞结合并通过释放穿孔素和颗粒酶来裂解它们。相比之下,人们对ADCP对肿瘤及其微环境的总体影响知之甚少。有人提出ADCP是巨噬细胞吞噬抗体结合的肿瘤细胞的肿瘤杀虫剂。然而,受损组织中巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用可诱导免疫抑制,导致免疫耐受。

NK细胞和肿瘤特异性T细胞是负责抗肿瘤免疫的两种主要免疫细胞类型,但它们的活性可被免疫检查点抑制,例如程序性死亡-1和吲哚胺2,3-双加氧酶。PD-1之间的相互作用主要在活化的T细胞和NK细胞上表达及其配体,肿瘤和骨髓细胞上的PD-L1和主要在树突细胞上的PD-L2。,抑制效应免疫细胞的杀肿瘤功能。此外,IDO将色氨酸转化为许多免疫抑制分子,随后抑制T细胞和NK细胞的功能。最近,免疫检查点抑制剂已经证明了它们在癌症中的治疗效果。活化的致癌信号传导,例如MYC和PI3K,可以上调癌细胞中免疫检查点的表达。尽管如此,在巨噬细胞中控制PD-L1和IDO表达的机制仍然不清楚,巨噬细胞是肿瘤微环境中免疫检查点分子的主要来源。在这里,研究人员研究了治疗性抗体介导的ADCP是否以及如何影响抗肿瘤免疫和治疗效果,目的是找到提高临床疗效的新策略。

ADCP将巨噬细胞转化为免疫抑制表型

为了研究曲妥珠单抗是否可以诱导原代人巨噬细胞中肿瘤细胞的ADCP,研究人员用CellTracker Deep Red标记HER2 +乳腺癌细胞系,并与5-氯甲基荧光素二乙酸酯共培养 - 在存在或不存在曲妥珠单抗或对照同种型免疫球蛋白G的情况下标记的单核细胞衍生的巨噬细胞24小时。研究人员发现曲妥珠单抗,但不是IgG对照,剂量依赖性地增加了两种染料阳性的巨噬细胞比例。共聚焦显微镜还证明曲妥珠单抗显著增加巨噬细胞内肿瘤碎片的荧光斑点。此外,来自曲妥珠单抗组的巨噬细胞中的斑点明显比IgG或未处理组中的斑点大,表明曲妥珠单抗诱导人巨噬细胞对HER2 +癌细胞的吞噬作用和S1B)。为了确定哪种FcγR介导人巨噬细胞对曲妥珠单抗依赖性肿瘤的吞噬作用,研究人员添加了针对三种活化FcγR的中和抗体,包括CD64,CD32a和CD16。中和CD16或CD32a显著抑制曲妥珠单抗诱导的ADCP。 CD64阻断略微降低了双阳性细胞比例。此外,ADCP几乎完全消除了缺乏所有三种活化FcγR的巨噬细胞。总之,这些结果表明FcγRs,尤其是CD16和CD32a,介导人巨噬细胞对曲妥珠单抗依赖性肿瘤的吞噬作用。

3、Cell:宋尔卫团队揭示成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞新机制

癌相关成纤维细胞是肿瘤微环境中丰富且不均匀的基质细胞,其癌症进展是至关重要的。在这里,宋尔卫研究团队表明,两个细胞表面分子,CD10和GPR77,定义了与乳腺癌和肺癌患者的多个队列化疗耐药性和差的生存相关的CAF子集。 CD10 + GPR77 + CAF通过为癌症干细胞提供存活生态,来促进肿瘤形成和化疗耐药性。

作用机制

从机制上讲,CD10 + GPR77 + CAFs通过p65磷酸化和乙酰化作用持续的被NF-κB激活而被驱动,这种作用是通过GPR77的补体信号传导来维持的。此外,CD10

  • GPR77 + CAFs促进患者衍生的异种移植物的成功植入,并且用中和性抗GPR77抗体靶向这些CAF消除肿瘤形成并恢复肿瘤化学敏感性。宋尔卫团队的研究揭示了一个功能性CAF子集,可以通过特定的细胞表面标记来定义和分离,并且表明靶向CD10
  • GPR77 + CAF子集可能是针对CSC驱动的实体瘤的有效治疗策略。

4、Nature Immunology:NKILA lncRNA通过使T细胞对活化诱导的细胞死亡敏感而促进肿瘤免疫逃避

肿瘤抗原特异性CTL在癌症免疫监视过程中识别并破坏新生肿瘤细胞。然而,活化的T淋巴细胞经受称为AICD1的免疫消除。肿瘤微环境中的一组促凋亡因子,例如FasL2,TRAIL3和TNF4,在肿瘤浸润性T淋巴细胞中诱导AICD。因为在抗肿瘤免疫中具有不同作用的差异T细胞亚群,包括抗肿瘤CTL和TH1细胞以及肿瘤2型辅助T和调节性T细胞,存在于肿瘤微环境中。肿瘤介导的AICD仍然未知,其AICD是否有助于肿瘤免疫逃避尚不清楚。

lncRNAs是一类长度 200个碱基的非蛋白质编码转录本,参与许多生理和病理过程。通过调节免疫细胞的分化和功能,lncRNA与先天性和适应性免疫应答关系密切相关。然而,lncRNA在肿瘤浸润性T细胞中与癌症免疫学相关的作用在很大程度上是未知的。在这里,本研究旨在研究lncRNAs参与调节浸润肿瘤的各种T细胞亚群的AICD,并探讨它们在肿瘤免疫逃逸中的作用。

NKILA是一种NF-κB相互作用的长非编码RNA,通过抑制NF-κB活性调节T细胞对AICD的敏感性。在机制上,通过T细胞受体信号传导刺激的T细胞中的钙流入激活钙调蛋白,进而从NKILA启动子去除去乙酰酶并增强STAT1介导的转录。通过增加CTL浸润,施用具有NKILA敲低的CTL有效地抑制了小鼠中乳腺癌患者来源的异种移植物的生长。临床上,NKILA在肿瘤特异性CTL和TH1细胞中的过表达与其凋亡和较短的患者存活率相关。研究结果强调了lncRNAs在确定肿瘤介导的T细胞AICD中的重要性,并表明在过继转移的T细胞中工程化lncRNA可能提供一种新的抗肿瘤免疫疗法。因此,抑制NKILA表达可以保护转移的T细胞免受肿瘤介导的AICD的影响,因此可以极大地增强ACT的治疗效果。 虽然越来越多的证据表明肿瘤细胞中表达的致癌lncRNA可能作为治疗靶点,该研究数据的数据首次证明针对免疫细胞中靶向lncRNA是一种可行的方法。