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PNAS杂志的一项新研究表明,每日轻度压力的第一个也是最明显的后果是快速眼动睡眠(REM)的增加。该研究还表明,这种增加与参与细胞死亡和存活的基因有关。

日前,西奈山伊坎医学院的一项研究表明,在涉及情绪和抑郁的大脑区域,早期的生活压力会通过长期的转录程序编码终身的压力敏感性。相关研究于6月15日发表于Science杂志。

研究人员继续挖掘分子线索,以更好地了解基因 - 环境相互作用如何影响神经精神疾病的风险和恢复能力。越来越多的研究表明FKBP5基因与抑郁,焦虑,创伤后应激障碍和其他精神疾病的易感性增加之间存在密切关联。

REM睡眠,也称为反常睡眠,是睡眠状态,在此期间我们拥有大部分梦想,并参与调节情绪和记忆巩固。REM睡眠障碍在情绪障碍中很常见,例如抑郁症。然而,关于睡眠变化如何与大脑中的分子变化相关联的知之甚少。

据了解,西奈山伊坎医学院团队的研究重点为表观遗传学,即研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。

除了越来越多的证据之外,南佛罗里达大学神经科学家的一项新的临床前研究发现,当早期生活逆境与高水平的FKBP5(一种能够改变激素应激反应的蛋白质)相结合时,焦虑样行为会增加。此外,研究人员证明了这种遗传

早期生活应激相互作用通过选择性地改变背侧海马中AKT酶的信号来放大焦虑,背海马是大脑的一部分,主要负责学习和记忆等认知功能。

虽然需要进行更多研究,但该研究表明FKBP5可能是治疗焦虑和其他情绪障碍的有效目标。

该研究结果于6月4日发表在国际分子科学杂志上。

我们知道,遗传变异和环境因素的结合可以使人们或多或少地容易患精神疾病 - 即使他们经历相同类型的创伤,资深作者Laura Blair,博士,分子医学助理教授说。南佛罗里达大学健康伯德阿尔茨海默氏症中心。博士后学者Marangelie Criado-Marrero博士是该研究的第一作者。

我们假设高FKBP5和早期生活压力可能通过大脑中改变的细胞应激反应途径产生神经精神症状。

在一系列实验中,在前脑中过表达人FKBP5的新生小鼠被分成两组 - 一组暴露于早期生活压力(母体分离),另一组则没有。两个对照组由没有脑过表达FKBP5的应激和非应激小鼠组成。在两个月时,当小鼠是年轻的成年人时,使用具有开放和闭合臂的高架迷宫来测试焦虑样行为。与所有其他组相比,具有高FKBP5和早期生活压力的小鼠表现出更多的焦虑,这通过它们倾向于停留在迷宫的封闭区域而不是自然地探索迷宫的所有臂来测量。

布莱尔博士说,女性小鼠的焦虑效应比男性更明显,这一观察结果与患有焦虑症的人群中的性别差异相一致。

研究人员还分析了小鼠大脑的分子变化。他们发现AKT信号传导,特别是在背侧海马体中,根据具有高FKBP5的小鼠是否经历过作为新生儿的母体分离而不同。AKT信号

  • 显示在阿尔茨海默病和癌症以及精神健康障碍中被改变 - 影响脑细胞存活和新陈代谢,以及大脑适应新信息的能力。

由于早期生活压力,AKT信号通路受到反向调节。高FKBP5通常会降低AKT信号,但当过度表达的FKBP5加入早期生活应激时,信号活动增加,Blair博士说。总体而言,我们的研究结果强调了压力和基因(如FKBP5)在调节情绪障碍和学习障碍的脆弱性方面的重要性。

在这项为期9周的研究中,由萨里大学萨里睡眠研究中心的研究人员与礼来公司合作进行,小鼠间歇性地暴露于各种轻度压力因素,如捕食者的气味。暴露于轻度压力因素的小鼠出现抑郁迹象;他们较少从事自我保健活动;不太可能参加愉快的活动,如吃开胃食物,变得不那么社交,对以前没见过的老鼠感兴趣。

此前对人类和动物的研究表明,早期的生活压力会增加抑郁症和其他精神疾病的风险,但是此前,两者间的神经生物学联系仍然难以捉摸。

监测他们的睡眠模式,研究人员发现REM睡眠的持续时间和连续性增加以及REM睡眠的特定脑振荡,而深度睡眠或非REM睡眠没有改变。REM睡眠的变化与应激激素皮质酮的调节缺乏密切相关。轻度压力也引起大脑中基因表达的变化。

这一重磅发现的主要研究人员Catherine Peña博士表示:“我们的工作在一个敏感的窗口期中确定了压力的分子基础,即小鼠在成年后对压力的反应。”她谈到:“我们发现,干扰老鼠的母性行为会导致幼鼠VTA数百个基因的水平发生变化,甚至在我们察觉到行为变化之前,使大脑区域处于类似抑郁症的状态。从本质上说,这个大脑区域具有了终生的、潜在的抑郁症易感性,只有在遇到额外的压力后才会显现出来。”

为了进一步了解压力,应激激素,REM睡眠和基因表达之间的联系,研究人员采用了一种新颖的机器学习方法,该方法可以识别能够预测观察到的睡眠,行为和激素特征的基因组。这表明REM睡眠,压力激素的调节和抑郁的行为征象与参与大脑细胞死亡和存活的分子途径密切相关,主要是在海马中。

具体来说,西奈山的研究人员鉴定出了一种发育转录因子,确定了Otx2(orthodenticle homeobox 2)在持久的基因变化中主要调节因子的作用。研究小组表明,在敏感期感受到压力的幼鼠会在VTA区域抑制Otx2的水平。虽然Otx2水平最终在成年后恢复,但这种抑制已经产生了持续到成年期的基因改变,这表明,早期的生活压力打乱了由Otx2编排的年龄特异性发育规划。

这些数据表明,REM睡眠的增加可以激活大脑中的信号通路,使其能够响应轻度压力的清醒体验而发生变化。这些发现可以更好地理解压力如何导致情绪障碍以及睡眠的变化如何导致这种情况。

此外,在早期处于压力敏感期的小鼠,在成年期获得了额外的压力后,更可能屈服于抑郁行为。虽然所有小鼠在额外的成年压力之前均表现正常,但压力的“第二击”更有可能引发敏感期小鼠的抑郁症行为。

第一作者Mathieu Nollet博士说:结合睡眠和基因表达分析的行为变化的综合分析为REM睡眠在大脑对压力反应中的重要作用提供了强有力的证据。

为了测试Otx2对压力敏感性的作用,研究小组开发了一种病毒工具,用于增加或减少Otx2的水平。研究人员发现,早期Otx2的抑制对增加成年期压力的易感性是必要和充分的。

资深作者Raphaelle Winsky-Sommerer博士萨里大学的睡眠和昼夜节律读者说:行为和睡眠的变化与抑郁症中观察到的非常相似,因此我们认为在小鼠中观察到的分子变化也可能与对压力和人类情绪障碍。

Peña博士谈道:“我们预测,只能通过改变敏感期Otx2的水平,才能改善或模拟早期生活压力的影响。虽然这对抑郁行为产生了真实而持久的影响,但令我们惊讶的是,我们也可以通过在成年期间改变Otx2水平在短时间内改变压力敏感性。

萨里大学萨里睡眠研究中心主任Derk-Jan Dijk教授说:我们再一次看到,睡眠是大脑对清醒过程中面临的挑战的敏感和早期标志。现在重要的是要看看睡眠如何从压力中恢复过来。

目前我们知道,对于语言学习等行为,幼年时期至关重要。人们也在思考,儿童是否也存在一个敏感期,使压力或逆境对大脑发育特别是情绪调节系统产生终生的影响,但对此人们还知之甚少。这项研究首次使用全基因组工具了解了早期生活压力如何改变VTA的发展,为情绪发展的敏感窗口期提供了新的证据。

“这一研究将有助于了解早期生活压力导致的抑郁症风险增加的分子相关性,并可能为寻找敏感窗户期的人类研究铺平道路。”西奈山弗里德曼脑研究所所长Eric J. Nestler博士谈到,“这项研究的最终目标,是为经历过儿童期压力和创伤的个体开发出相应的治疗方法。”