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2018年年初,有一篇名为《流感下的北京中年》的文章刷爆了社交网络,作者用两万多字记录了在短短一个月内,自己的岳父从一场看似平常的感冒到离世的全过程。一个感冒,怎么就要了命了呢?单独的感冒确实不至于,但是作者的岳父出现了严重并发症——感染性肺炎,这是击垮他的原因所在。

一项新的研究提示着老年人因甲型流感病毒感染而死亡可能主要是由对甲型流感病毒作出的破坏性免疫反应导致的。这一认识可能导致人们针对最为脆弱的病人开发出新的策略来治疗甲型流感。相关研究结果发表在2016年4月22日那期Science期刊上,论文标题为“Mx1 reveals innate pathways to antiviral resistance and lethal influenza disease”。

据报道,只有少数新发现的波旁病毒病例,其中两例死亡,部分原因是没有针对蜱传疾病的具体治疗方法。现在,华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员已经发现了一种实验性的抗病毒药物,可以治疗感染了这种潜在致命病毒的小鼠。该药物为favipiravir,在日本获得批准,但在美国尚未批准用于治疗相关病毒。

作者的岳父其实非常符合流感并发症的高风险人群特征:老人,还有长期的慢性病病史。除此之外,孕妇、儿童、免疫力较低的人群(接受化疗、长期类固醇治疗、脾功能障碍等)及病态肥胖患者都属于高风险人群1]。

在这项研究中,来自美国耶鲁大学等机构的研究人员发现甲型流感病毒复制并不足以促进季节性流感导致的死亡。

没有流感药物,100%感染的老鼠死亡,经过治疗,100%存活,医学助理教授,该论文的资深作者Jacco Boon博士说。到目前为止,医生还没有办法治疗波旁病毒。我们发现了一些有效的方法,至少在老鼠身上,这表明抗流感病毒药物是开始寻找波本威士忌治疗的好地方。

流感的症状和并发症1]

在全世界,每年有高达50万人死于甲型流感病毒感染,其中90%的死亡病例发生于65岁及以上的老人身上。为了理解为何老年人更容易遭受影响,研究人员首次观察甲型流感病毒感染对来自年轻人和老年人的单核细胞的影响。他们发现来自老年人的单核细胞分泌诸如干扰素之类的重要抗病毒蛋白的能力显著下降。

该研究结果于6月13日发表在PLOS Pathogens期刊上。

对于并发症高风险或流感症状较严重的患者,“硬扛”绝不是好的处理方法,及时使用抗病毒药物2],才是降低并发症和死亡风险的不二法宝。

论文通信作者、霍华德-休斯医学研究所研究员和免疫学教授Akiko Iwasaki说,“它证实老年人可能更容易遭受流感病毒感染,这是因为它们不能够发起抗病毒反应。”

波旁威士忌于2014年在堪萨斯州一位健康的中年男子中首次被发现。该男子带着类似流感的症状和蜱叮咬病史来到医院。他认为他患有埃里希氏病,这是一种蜱传细菌感染,引起类似的症状并经常影响中西部地区的人们,医生开始使用抗生素。但这名男子继续衰退,并且进一步检测艾利希病和医生可能想到的其他感染情况也出现了消极情绪。11天后他去世后,他的血液样本被送到疾病控制和预防中心(CDC)的专家,他们专门研究神秘感染。疾病预防控制中心的研究人员发现了一种新的病毒,并将其命名为波旁病患者居住的县。

按照作用机制的不同,抗流感病毒药物可以分为三类:金刚烷类、神经氨酸酶抑制剂和CAP依赖性核酸内切酶抑制剂。其中金刚烷类上市最早,但因为广泛耐药已经不再推荐用于治疗或预防流感。

为了验证这一观点,研究人员构建出模拟老年人免疫反应下降的表达功能性Mx1基因的模式小鼠。特别地,他们阻断能够让小鼠免疫系统检测甲型流感病毒的基因Mavs和Tlr7,允许这种病毒在肺部不受控制地复制,而且它们还遭受肺部组织损伤。他们确定这种组织损伤背后的炎症导致小鼠因甲型流感病毒感染而死亡。

2017年圣路易斯地区出现了第二起案件,一名妇女抵达​​圣路易斯的巴恩斯犹太医院,抱怨发烧,疲劳和身体疼痛。华盛顿大学传染病专家Jennie Kwon,DO,医学助理教授,与CDC合作,确定波本病毒 - 与流感病毒有相似之处 - 作为原因。

另外两类中,以奥司他韦为首的神经氨酸酶抑制剂是目前使用最多的药物,而首个CAP依赖性核酸内切酶抑制剂Baloxavir(商品名Xofluza)则是2018年年尾刚刚获得FDA批准上市3]的新生代力量。

Iwasaki说,“我们发现这种病毒自我复制并不足以杀死这些小鼠,它还需要宿主炎性反应。”这一反应涉及一种被称作嗜中性粒细胞的免疫细胞,它诱导抵抗甲型流感病毒感染的炎症。嗜中性粒细胞是由炎性体激活的,其中,炎性体是为病毒感染保留的高负荷运行的蛋白复合体,当病毒感染时,它导致嗜中性粒细胞产生炎性免疫反应。在产生炎症抵抗这种病毒时,这些嗜中性粒细胞也破坏肺部中的组织。

我们能够告诉患者及其家人我们已经确定了她患病的原因,但不幸的是,没有抗病毒治疗可用,Kwon说,他也是Barnes-Jewish的副医院流行病学家。论文作者。团队尽最大努力提供支持性护理,但不幸的是,她没有活下来。

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这一发现突出强调了一种抵抗甲型流感病毒的潜在新策略。Iwasaki说,“它可能为我们治疗感染上甲型流感病毒的老年人提供巨大的希望。如果我们在小鼠体内观察到的结构也确实适用于人类的话,那么我们应当处理破坏肺部的免疫细胞,而不是试图阻断病毒复制。”她说,靶向炎症的药物---通过阻断嗜中性粒细胞或者被称作炎性体半胱氨酸蛋白酶的促炎性酶---可能延长感染上甲型流感病毒的老年人存活。

这名妇女的案件引起了Boon的注意,Boon是一名与Kwon和其他传染病医生合作的流感病毒研究员。由于流感病毒是波旁病毒的远亲,Boon和他的同事开始着手观察是否有任何批准或正在开发流感的药物可以阻止波旁病毒。

病毒侵入细胞过程:膜融合蛋白质外壳裂解释放遗传物质RNARNA复制/蛋白质合成出芽从细胞中释放,金刚烷类阻止病毒与细胞的膜融合,神经氨酸酶抑制剂阻止出芽,CAP依赖性核酸内切酶抑制剂阻止病毒RNA复制

研究人员迅速将可能的药物清单缩小到一个 - favipiravir--抑制病毒需要繁殖的关键蛋白质。其他可用的流感药物不太可能起作用,因为它们的目标是部分流感病毒与波旁病毒不同。

说起来,被称为“抗流感神药”的奥司他韦上市于1999年,20年“珠玉在前”,想必,在它之后扛起新一代大旗的Baloxavir一定也不逊于它。作为20年来首款全新机制的抗流感病毒药物,Baloxavir是如何获得FDA青睐的呢?

由于波旁病毒感染很少,Boon及其同事无法研究人体中的潜在药物。相反,他们用病毒感染小鼠,使用免疫系统较弱的小鼠品系,因为健康的小鼠能够对抗病毒。所有免疫功能低下的小鼠在注射病毒后六至八天死亡。

首先从机制上来说,Baloxavir是在非常早期的阶段抑制病毒周期,它也是首个以此为机制的药物。而且,Baloxavir还有一个特别的地方:半衰期长,吃一次顶5天,不像其他的抗病毒药物,一天两次,连续5天。对于奇点糕这种记性差、吃药的时候吃了上顿忘下顿的小同志来说,Baloxavir简直就是救星。

在另一项实验中,研究人员用流感药物或安慰剂治疗感染小鼠8天。当小鼠在被病毒感染的同时或一天内给予抗病毒时,所有小鼠都存活下来而没有明显生病。相反,接受安慰剂的受感染小鼠均未存活。当研究人员在感染后三天进行抗病毒治疗时

虽然吃得少,但是Baloxavir的效果可不差,在临床前阶段,与奥司他韦相比,不管是甲型流感病毒还是乙型流感病毒,它都能更迅速有效地大幅降低病毒滴度(病毒浓度的衡量单位),让感染了的小鼠保持100%的存活率4,5]。对于曾在2013年时引起了一波关注的禽流感H7N9,Baloxavir也有不错的效果6]。

  • 那时小鼠已经病了并且体重减轻了 - 所有治疗的小鼠都恢复了。

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据美国疾病控制与预防中心称,蜱传感染是中西部地区日益严重的问题。虽然很少有人被诊断出患有波旁威士忌病毒

感染H7N9病毒后小鼠对照组、奥司他韦50mg/kg、奥司他韦5mg/kg、Baloxavir 0.5mg/kg、Baloxavir 5mg/kg、Baloxavir 50mg/kg组存活率随时间变化

  • 第三例,一名幸存的病人,在俄克拉荷马州被发现 - 但可能还有更多的人接触过这种病毒,但是他们的病情并不严重。医院。

当然了,这只能算是万里长征的第一步,临床试验的结果才是获批的关键。在最初的I期临床试验中7],研究人员设计了5个剂量不同的队列,从最少的6mg到最多的80mg,在随访的1-2周时间内,哪怕是最高剂量,志愿者也都表现出了良好的耐受性,不良事件很少。

我们真的没有办法告诉波旁病毒感染的常见程度或致命程度,Boon说,他也是分子微生物学,病理学和免疫学的助理教授。蜱虫一直在这里,现在我们知道波本病毒在这个地区已经存在。人们可能总是感染波本病毒,而我们之前根本不知道它是什么。

而且这个研究也在人体内验证了Baloxavir的长半衰期,达到48.9-90.9小时,在所有的剂量组中,服药后72h时,志愿者的血浆药物浓度依然能够保持和刚服药时持平。

由于favipiravir未经FDA批准,目前尚不清楚美国的医生是否能够为其患者获得该药物。研究人员说,对波本威士忌病毒的最佳保护措施是通过穿着驱虫剂和长裤子和袖子避免蜱叮咬,并在户外活动后进行定期蜱虫检查。

在随后的II期和III期临床试验中8],研究人员首先对比了10mg、20mg和40mg三种剂量的Baloxavir和安慰剂治疗的效果,试验选择了年龄在20-64岁之间无高风险因素的成年患者。

在服药一天之后,差异就显现了出来,Baloxavir组患者的病毒滴度显着降低,发热患者的退热时间也缩短了,40mg组的中位时间为28.9小时,比安慰剂组短了十几个小时9]。

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除此之外,在试验的主要终点——流感七大症状(咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、感觉发热或寒战、肌肉或关节疼痛、疲劳)的缓解时间方面,Baloxavir也表现得比安慰剂要强得多。研究人员将缓解时间定义为,从治疗开始到患者将七项流感相关症状评估为不存在或是减弱到轻微至少21.5小时。

在安慰剂组中,患者的中位缓解时间为77.7个小时,而Baloxavir40mg组仅有49.5个小时,缩短了一天多,即使是最低剂量的10mg组,也缩短了23个小时。

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比安慰剂强并不是最终目的,不弱于前辈奥司他韦,那才更有说服力。因此,在III期临床试验中8],研究人员设计了奥司他韦对照组。这次纳入试验的志愿者的年龄跨度更大,最小年龄降到了12岁。

同样以症状缓解时间作为主要终点,Baloxavir依然比安慰剂所需的时间短得多,而与奥司他韦则没有明显差距,这说明,Baloxavir在缓解患者流感症状方面的效果与奥司他韦相比是非劣效性的。

不仅如此,研究人员还发现,从给药后第一天开始,Baloxavir组流感病毒滴度的降低幅度明显大于安慰剂和奥司他韦,虽然在后续的几天里被追平,但是病毒滴度的快速降低可能有助于传播风险的下降。

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Baloxavir和安慰剂以及Baloxavir和奥司他韦病毒滴度下降速度的对比

除了疗效不比奥司他韦差,Baloxavir的安全性数据也不错,在这项试验中,与奥司他韦和安慰剂相比,Baloxavir组的不良事件数量是最少的。

所以综合来看,Baloxavir既强于安慰剂,又不比现在应用最广泛的奥司他韦差,而且它与一些常用的慢性病药物均没有药物相互作用。在两项临床试验的结果发表仅一个月之后,FDA就批准了Baloxavir的上市申请,用来治疗12岁及以上的出现症状不超过48小时的急性单纯性流感患者3]。

在此之前,Baloxavir就已经先在日本上市了10],而且获批的适应症更加广泛,除了可以用于治疗12岁以上的儿童和成人之外,还可以治疗12岁以下的儿童,这也是基于另一项在日本开展的针对儿童流感患者III期临床试验的成功。

在应对每年的季节性流感和未知的流感大流行时,抗病毒治疗都是非常重要的。虽然经典抗病毒药物在之后的一段时间内仍然是主力军,但是用了这么久,还是不可避免的出现了一些耐药病毒株,因此,新的抗病毒药物还是很有必要的,说不定就能打它们一个措手不及。实际上,在体外研究中,研究人员也确实发现了Baloxavir对一些奥司他韦耐药株有效6,11]。

另外,在不久前,WHO发布了《2019-2030年全球流感战略》12],其中也提到了要“开发更好的工具,如疫苗、抗病毒药物和治疗方法”。

目前,Baloxavir已在今年2月在香港地区获批上市,除此之外,另外一款靶向mRNA聚合酶的新抗流感病毒药物也在日本获批上市,希望国内的医生和患者们也能早日迎来更多的选择~

本文作者 | 应雨妍