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科学家发现新的遗传标记物 几年前,生物学家们发现常规的体细胞可以重新编程成为具备生成所有其他类型细胞能力的多能干细胞。这样的细胞大有希望用于治疗许多的人类疾病。这些诱导多能干细胞(iPSCs)通常是通过遗传修饰细胞过表达四种基因使得它们恢复到不成熟的胚胎状态而生成。但这一程序只能在一小部分细胞中起作用。现在,来自怀特黑德研究所和麻省理工学院的研究人员确定了新的遗传标记物,有可能帮助使这一过程更有效率,科学家们能够预测哪些处理细胞将成功地转变为多能干细胞。新的研究论文在线发布在9月13日的《细胞》杂志上。根据研究人员所说,该研究还确定了生成iPSCs的重编程因子新组合。领导这一研究的是干细胞研究领域的权威人物Rudolf Jaenisch,Jaenisch是怀特黑德研究所的创始人之一,曾经担任过国际干细胞学会的主席。其在一系列的领域做出了有影响的工作,包括基因敲除小鼠、表观遗传学研究、核移植、iPS等,解决了这些领域几乎所有的重要问题。新研究第一次检测了在细胞转变为多能状态过程中单个细胞的遗传改变。以往的研究是在大群细胞中观测基因表达改变,而并非所有实际上重编程的细胞,使得难于找出参与这一过程的基因。在以往的研究中,你无法检测表达预测性多能标记物的少数细胞。这一研究真正酷的地方在于你能早期检测两个或三个表达这些重要基因的细胞,这是以前从未做到过的,论文的主要作者之一、Jaenisch实验室的研究生Dina Faddah说。论文的另一位主要作者是怀特黑德研究所博士后Yosef Buganim。单细胞分析2007年,科学家们发现通过过表达Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4四种基因成体干细胞可以被重新编程。然而在这些基因过表达的细胞群中只有约0.1-1%的细胞转变为多能干细胞。在新研究中,Jaenisch小组重编程了小鼠胚胎成纤维细胞并在整个过程的几个时间点检测了已知或怀疑与多能性有关的48种基因的表达。这使得他们能够比较成为以及未成为多能干细胞的细胞以及只有部分重编程的细胞之间的基因表达图谱。重编程的过程需要32-94天时间,一旦重编程完成,研究人员便在最终成为多能干细胞的细胞中检测了表达的基因。研究小组在最终变为多能干细胞的细胞中确定了四个很早就开启的基因Esrrb, Utf1, Lin28 和Dppa2,它们控制了参与多能性的其他基因的转录。研究人员还发现一些从前提出的多能性标志物在仅部分编程的细胞中处于活性状态,表明这些标记物将是无用的。利用新发现的标志物,你可以消除并没有完全重编程的所有克隆,你不会想将部分重编程的iPSCs用于患者特异性治疗,Buganim说。为了非常准确地读取细胞遗传图谱,研究人员利用称作Fluidigm的微流体系统筛查了基因,然后用可检测单链mRNA的荧光成像技术证实了他们的结果。不完全随机这些研究结果还使得研究人员开发了一种基因相互作用的新模式可操控细胞朝着多能性转变。以前,人们一直认为重编程是一种随机的过程,也就是说一旦四个重编程基因过表达,它们是否激活正确的基因使得一个特异细胞具有多能性是一个机会问题。然而,新研究表明只有这一过程的最早阶段是随机的。一旦这些偶然事件唤醒细胞自身Sox2基因静息拷贝,基因就启动了一个决定性的信号通路导致多能性。在早期、随机阶段,有可能有许多方式可以激活Sox2,Buganim说:不同的细胞以不同的方式激活Sox2。只有你有一个特异组合允许Sox2激活,你就处在了朝着完全重编程的道路上。新模式还预测了可以激活Sox2的因子的6种组合。研究人员在重编程细胞中测试了这些组合,发现它们是成功的,且具有不同的效率。有趣的是,他们发现组合并不包含任何原始的重编程因子。研究人员现正在检测他们的新组合看看它们是否能生成更健康的iPSCs。最严格的测试包括将iPSCs注入到不能生成正常细胞的胚胎,这一胚胎具有4套而非2套染色体。如果从这些细胞形成了健康的动物,其完全是iPSCs的产物,则表明这些iPSCs与胚胎干细胞相当。大部分iPSCs注入胚胎都没有通过这一检测。更多阅读ued赫塔菲官方研究人口便在终极成为多能干细胞的细胞中检查测量检验了发挥的基因。《细胞》发表论文摘要

滋养层干细胞重编程研究获进展 来自北京生命科学研究所的研究人员于2月8日在《干细胞》杂志上发表了题为Reprogramming of trophoblast stem cells into pluripotent stem cells by Oct4的新研究文章。该文章首次报道了一个转录因子Oct4可以将滋养外胚层来源的滋养层干细胞重编程为具有分化为三胚层能力的多潜能干细胞。领导这一研究的是北京生命科学研究所的高绍荣教授,其早年毕业于山东农业大学。高绍荣博士长期从事动物克隆的研究。其实验室主要研究方向集中在研究哺乳动物体细胞克隆胚胎发育过程中再编程(Reprogramming)的分子机理,近年来获得了一系列重要的研究成果。滋养层干细胞和胚胎干细胞是从哺乳动物早期囊胚建立的两类干细胞,但是两种干细胞具有巨大的差异,首先滋养层干细胞来源于属于胚外组织的滋养外胚层细胞,而胚胎干细胞则来源于将来分化为原始内胚层和三胚层结构的内细胞团细胞。其次滋养层干细胞体内体外只能分化为胎盘细胞,而胚胎干细胞却可以分化为三胚层细胞。一直以来科学家们对于滋养层干细胞是否可以重编程为具有分化为三胚层能力的类胚胎干细胞并不清楚。高绍荣实验室博士生吴彤首先从不同品系小鼠建立了数株滋养层干细胞,并且经过体内体外分化实验鉴定了所建滋养层干细胞的分化潜能,即只能分化为胎盘细胞。经过基因表达分析发现滋养层干细胞本身表达诸如Sox2,c-Myc基因,但是不表达Oct4,Klf4基因;进一步分析发现滋养层干细胞表达Esrrb基因。近期一篇研究论文证明Esrrb基因可以取代Klf4基因重编程成纤维细胞为iPS细胞,因而研究人员考虑到是否可以利用少的因子甚至一个转录因子将滋养层干细胞转变为多潜能干细胞。继而他们利用Tet-on可诱导系统将不同的基因组合转入滋养层干细胞,最终证明一个转录因子Oct4就可以将滋养层干细胞重编程为类似于胚胎干细胞的多潜能干细胞,其间许多重要的表观遗传重编程事件诸如X染色体重新激活,多能性基因启动子区DNA去甲基化等都在细胞命运转变过程中发生,诱导形成的多潜能干细胞可以在体内外分化为三胚层结构的细胞类型,并且可以高效的产生具有生殖系传递能力的嵌合体小鼠。滋养层干细胞是继神经干细胞之后第二类干细胞可以由一个转录因子Oct4转变为多潜能干细胞,同时该研究也为进一步深入研究早期胚胎分化,细胞命运决定提供了重要的理论依据和研究思路。北京生命科学研究所与中国农业大学联合培养的博士研究生吴彤为本文的第一作者。高绍荣博士为该论文的通讯作者。该研究由科技部和北京市科委资助,在北京生命科学研究所完成。更多阅读《干细胞》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

胚胎干细胞(ESC)具有自我更新的能力,并且具有多能性,有可能在体内产生几乎任何细胞类型。胚胎干细胞状态由包括表观遗传调节因子在内的多种调节网络建立和维持;这些表观遗传调节因子的功能虽然尚未明确。

由蒙纳士生物医学发现研究所(BDI)科学家领导的国际合作首次发现两种新的表观遗传调节因子TAF5L和TAF6L可以维持胚胎干细胞的自我更新。科学家们还发现这些蛋白质激活了c-Myc(一种众所周知的癌症基因)及其调控网络。

他们的研究结果今天发表在Molecular Cell上。Monash BDI的Partha Pratim Das博士表示,TAF5L和TAF6L是在CRISPR-Cas9功能丧失的遗传筛选中发现的,目的是从323个表观遗传基因中寻找表观遗传调节因子,并确定这些基因控制胚胎干细胞状态。

众所周知,这些因素已经存在,但我们首次展示了它们的作用以及它们如何控制基因表达,达斯博士说。他们的功能之前并不为人所知,他说。从我们的研究中,我们可以显示确切的机制以及这些表观遗传调节因子如何控制基因表达。

我们发现的两个主要问题是TAF5L和TAF6L转录激活癌基因c-Myc,并调节OCT4,它是胚胎干细胞的主要调节因子。

我们发现MYC监管网络主要由它们控制,通过它们维持胚胎干细胞状态的自我更新方面。他说,这些发现可能使TAF5L和TAF6L不仅在再生生物学领域非常重要,而且在癌症研究方面也非常重要。

Das博士说,TAF5L和TAF6L在诱导多能干细胞(iPSCs)中也起着至关重要的作用,这种多能干细胞可以从成体体细胞中产生。

科学家们正在进一步研究TAF5L和TAF6L是否与各种类型的癌症有关,以及它们是否在神经发育中发挥重要作用,在小鼠和人脑类器官中进行测试。

该研究的重点是Stuart Orkin教授(Howard Hughes医学研究所)和Davide Seruggia博士(Dana Farber癌症研究所和波士顿儿童医院,哈佛医学院),以及Monash BDI的Pratibha Tripathi博士,Martin Oti博士和Michael Bullen博士。