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研究首次揭示细菌抗生素耐药化学机制 近日来自美国宾夕法尼亚州立大学化学系及生物化学和分子生物学系副教授Squire Booker领导的研究小组在新研究中首次揭示了特异的菌株进化形成抗生素耐药性的详细化学机制。新研究发现将推动科学家们开发出防治超级病菌感染的新型药物。这一论文在线发表在4月28日的《科学》杂志上。在这篇文章中,研究小组将研究焦点集中在了近期进化的一种超级病菌生成的蛋白质上。Booker解释说早在数年前,遗传研究证实松鼠葡萄球菌进化生成了一种称为Cfr的新基因。Cfr基因编码蛋白在细菌形成抗生素耐药性中发挥了关键性的作用。随后,研究人员又在金黄色葡萄球菌中发现了相同的基因。金黄色葡萄球菌是寄居在人类鼻部和皮肤上的一种最常见的细菌类型,是目前多种抗生素耐药性感染的主要原因。由于这一基因通常定位于移动的DNA元件中,因此它能够轻易地从非人类病原体进入到其他种类感染人类的细菌中。科学家们在美国、墨西哥、巴西、西班牙、意大利及爱尔兰的金黄色葡萄球菌中均发现了这一基因,证实它能有效促使细菌对七种类型的抗生素产生耐受,Booker说:显然,带有这一基因的细菌有着不同的进化利益。然而直到现在,科学家们对于这一基因编码蛋白质影响细菌基因结构的详细机制仍不十分清楚。为了解开这些细菌耐受抗生素的化学奥秘,Booker和他的研究小组针对Cfr蛋白的甲基化功能进行了研究。所谓甲基化是指通过特异的甲基转移酶催化作用,在某些蛋白质或核酸的特殊位点添加一种分子标记的化学修饰过程。在细菌中核糖体是合成生存必需的蛋白质的重要大分子细胞器。多种抗生素都是通过结合到核糖体上,破坏其正常功能从而杀死细菌的。研究人员发现RlmN蛋白的甲基化作用可促使细菌核糖体发挥正常的功能。同时他们还证实Cfr蛋白具有与RlmN相同的功能,但两种蛋白在核苷酸上添加甲基基团的位置却完全不同。甲基化修饰阻断了抗生素与核糖体的结合,破坏了抗生素对核糖体的效应。RlmN 和Cfr添加甲基基团的位点与常规的位点在化学上存在明显的差别,这些位点用常规的化学方法通常无法进行甲基化修饰,Booker说:我们对新发现感到非常的兴奋,因为它代表了甲基化作用的一种全新化学机制。由此我们现在能清楚地了解某些细菌进化形成抗生素耐受的相关机制。Booker表示下一阶段他们将利用这一新发现设计出可与经典抗生素结合作用的化合物。现在我们了解了一些细菌耐受几种抗生素的特殊机制,我们开始思考如何可以破坏这一过程从而确保抗生素正常发挥作用,Booker说。更多阅读《科学》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据,抗生素耐药性是一种主要的健康威胁,美国约有200万人每年感染抗生素。革兰氏阴性细菌,包括像大肠杆菌和沙门氏菌这样的类型,由于它们的双管齐下防御通常更难以杀死

ued赫塔菲官方 ,它们有两个膜而不是一个,并且还有许多毒素泵嵌入膜中以排出任何抗生素可能已经完成了。现在,杰斐逊的研究人员已经发现如何以一击为目标来对抗这两种防御,这可能有助于使抗生素更有效。

我们发现以一种细菌特有的方式干扰转移RNA(tRNA)分子,削弱了细菌细胞制造药物屏障和外排活动所需的膜蛋白的能力,资深作者侯亚明说。博士,杰斐逊(费城大学+托马斯杰斐逊大学)西德尼金梅尔医学院生物化学教授。这项工作发表在Cell Systems杂志上。

tRNA分子不是典型的抗生素靶标。这些分子是蛋白质构建机制的一部分,对于每个生物中细胞的日常功能至关重要。然而,侯博士的研究小组研究了人体细胞中缺乏的细菌tRNA中的一种化学装饰过程。细菌和人类之间的这种差异使得该过程成为更好的药物靶标,因为它不太可能影响人体细胞。

tRNA用化学基团修饰,所述化学基团在细胞中合成tRNA后添加。侯博士的研究小组研究了一种这样的装饰,即在几个tRNA的脊柱上的一个特定位置添加甲基。在早期的工作中,侯博士的实验室表明,当这些tRNA缺乏这一甲基化时,它们更可能在蛋白质构建中产生错误。但不仅仅是任何蛋白质,缺乏的tRNA特别容易在构建位于细胞膜内的蛋白质时出错。

这一结果使侯博士认为,tRNA甲基化的缺陷可能不仅会影响细菌的毒素泵,还会影响许多其他类型的蛋白质,这些蛋白质有助于保持膜的稳定性和粘性。

在本文中,与第一作者博士后研究员Isao Masuda和其他人一起,侯博士测试了这些有缺陷的tRNA是否会使细菌更容易受到抗生素的影响,因为它们会产生基因缺乏甲基组装的细菌。

通过一系列优雅的实验,侯博士的团队表明,这些细菌的膜具有较低的内聚力和透气性。与正常细菌相比,具有缺陷tRNA的细菌在抽出化学物质方面效果较差,表明它们的毒素泵受到影响。最后,该团队表明,当具有缺陷tRNA的细菌暴露于各种抗生素时,它们死亡的速度更快,并且也不具备产生耐药性的能力。

抗生素的杀灭速度非常重要,侯博士说。细菌死于抗生素所需的时间越长,就越有可能产生抗药性。

虽然阿斯利康和GSK等制药公司已发现可抑制酶对tRNA进行关键甲基化的化合物,但进展已经停滞。主要原因是抑制剂不能透过细菌膜结构,这与整个抗生素发现领域面临的主要挑战产生共鸣。

侯博士承认了这一挑战。首先,我们需要以能够更有效地进入细胞的方式配制抑制剂,侯博士说。然后,将这些抑制剂与传统抗生素结合起来,可以更快地杀死细菌并降低抗生素耐药性。

目前,没有药物可以有效地攻击这条途径。侯博士的实验室目前正致力于开发更好的抑制剂。