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对于癌细胞的特异性鉴定和消融,是医学研究中长期存在的问题,直至目前也尚未完全被解决。癌细胞为什么如此难以被攻克?原因可以归结于它们不受控制的增殖和存活能力。目前,用于癌症治疗的靶向药物能够及时抑制癌细胞信号传导,但这些药物也会受到毒副作用的限制,可能对癌症患者造成多重伤害。

斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项研究表明,合成蛋白质可以识别过度活跃的生物通路,可以杀死癌细胞,同时保护健康的同龄人。

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ued赫塔菲官方 ,研究人员称之为RASER的可定制方法仅依赖于两种蛋白质:第一种是在癌细胞中常见的永远在线生长信号存在的情况下激活,第二种是执行研究人员编程的反应,如触发参与细胞死亡的基因的表达。

Michael Z. Lin博士 图片来源:Stanford Medicine

尽管实验仅限于实验室培养的细胞,但研究人员认为,这一结果可能会导致一种新型的癌症治疗方法,其中合成蛋白质提供高度针对性和可定制的治疗方法,以避开当前选择的有时破坏性副作用。

因此,斯坦福大学医学院的研究人员致力于探索一种完全不同的治癌方法。斯坦福大学神经生物学和生物工程副教授Michael Z. Lin博士及其研究人员一直在寻找一种方法来杀死癌细胞而不涉及正常细胞。近日,他们发现,通过识别过度活跃的生物通路而设计的合成蛋白质可以杀死癌细胞,同时挽救健康细胞。这一研究报告已于5月2日发表在《Science》杂志上。

我们正在有效地重新布线癌细胞,以实现我们选择的结果,神经生物学和生物工程副教授Michael Lin博士说。我们一直在寻找一种方法来杀死癌细胞而不是正常细胞。癌细胞来自错误信号,使它们不适当地生长,因此我们已经入侵癌细胞,将这些错误信号重定向到有用的信号。

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描述这项工作的论文于5月2日在科学杂志上发表林是资深作者。前研究生Hokyung Chung博士是第一作者。

DOI: 10.1126/science.aat6982

来自受体的信号

来自受体的信号

许多癌症依赖于一系列信号,这些信号来源于跨越细胞膜的称为受体的蛋白质。这些信号级联或途径被健康细胞用于响应外部线索而生长,例如在发育期间或从损伤中恢复时。然而,这些受体蛋白通常在癌细胞中突变或过表达,使受体蛋白始终开启,为细胞提供恒定,无根据的生长信号。研究人员专注于两种受体,即EGFR和HER2受体

癌细胞的增殖和扩散依赖于一系列信号,而这些信号的来源便是一类能够跨越细胞膜的受体蛋白质。正常情况下,这类受体蛋白能够正常表达,发送信号响应健康细胞的生长。然而,在遭遇癌细胞时,这类受体蛋白便会产生突变或过度表达,让受体蛋白“始终开启”为癌细胞提供无限生长信号。研究人员集中研究了EGFR和HER2这两种受体,它们是ErbB受体家族的成员,通常会促进脑癌、肺癌和乳腺癌的生长。例如,HER2是赫赛汀治疗乳腺癌的靶点。

  • 一种叫做ErbB受体的受体家族 - 通常会驱动脑癌,肺癌和乳腺癌的发生。例如,HER2是赫赛汀在乳腺癌中的靶标。

然而,许多常见的抗癌药物是通过阻断由受体激活发送信号来起作用。不幸的是,这些药物无法区分癌细胞与正常细胞,对所有的细胞一视同仁,全部抑制。

许多常见的抗癌药物,包括赫赛汀,通过阻断由受体激活引发的级联信号起作用。然而不幸的是,这些药物无法区分癌细胞,其中通路始终被激活,而健康细胞则照常开展业务。这就是林和他的团队进来的地方。

这一现实激发了斯坦福大学对辨识癌细胞与正常细胞的受体研究,研究人员专注于ErbB受体家族。

我们还没有一种药物可以区分正常的通路信号和异常活跃的信号,林说。我们知道我们需要更好的策略,更合理的治疗癌症的方法。但直到最近我们还没有办法做到这一点。

设计合成蛋白质

Chung和她的同事设计了一种合成蛋白质,由两种融合在一起的天然蛋白质组成 - 一种与活性ErbB受体结合,另一种与特定氨基酸序列切割。然后,他们设计了第二种蛋白质,该蛋白质与细胞膜的内表面结合,并含有可定制的货物序列,可以在细胞中进行特定的作用。当第一种蛋白质与活性ErbB受体结合时,它会切割第二种蛋白质并将货物释放到细胞内部。

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当受体蛋白质一直存在时,就像在癌细胞中一样,释放的货物蛋白会随着时间的推移而积累,Chung说。最终积累足以对细胞产生影响。通过这种方式,该系统仅在癌细胞中产生作用,并且我们可以通过选择货物蛋白将受体

Hokyung Chung博士 图片来源:Salk Kaech lab

的持续开启状态转换为不同的结果。经过几轮修补,团队看到了他们的RASER系统,其代表将异常信号重新连接到效应子释放,对于依赖于ErbB受体活性的癌细胞具有高度特异性。对于他们的第一次测试,他们选择使用参与触发细胞死亡的蛋白质作为RASER货物。

第一作者Hokyung Chung博士和她的同事设计了一种合成蛋白质,由两种天然蛋白质融合在一起——其中包含一种能与活性ErbB受体结合天然蛋白质,另一种能分裂特定氨基酸序列的天然蛋白质。然后,他们设计了第二种蛋白质,这种蛋白质与细胞膜的内表面结合,并包含一个可定制的“货物”序列,可以在细胞内执行特定的动作。当第一个蛋白与活跃的ErbB受体结合时,它会切断第二个蛋白并将货物释放到细胞内部。

只杀死过度活跃的细胞

“当受体蛋白一直处于激活状态时,就像在癌细胞中一样,释放的蛋白会随着时间累积,”Chung说,“最终积累到足以对细胞产生影响。通过这种方式,该系统只对癌细胞产生影响,我们可以通过选择‘载货’蛋白,将受体一直处于开启状态的状态转化为不同的结果。”

研究小组将RASER系统与目前用于转移性乳腺癌的两种疗法(一种化疗方案和一种阻断ErbB活性的药物)进行了比较,研究了几种类型的培养细胞:ErbB途径过度活跃的乳腺癌和肺癌细胞;ErbB活性正常的乳腺癌细胞;和非癌症的乳腺和肺细胞系。

经过几轮修修补补后,研究小组终于开发出一种名为“将异常信号重新连接到效应物释放”的新系统,对依赖于ErbB受体活性的癌细胞具有高度特异性。

研究人员发现,卡铂和紫杉醇的传统化疗方案不加选择地杀死所有细胞。ErbB途径抑制剂对细胞活力的影响各不相同,并且与ErbB途径活性水平无法可靠地相关。只有RASER特异性地杀死了ErbB通路过度活跃的细胞,同时保留了ErbB活性正常的细胞。

只对癌细胞下手

虽然要研究RASER是否对人类肿瘤有效仍有许多工作要做,但研究人员对重新设计该系统以识别癌症中突变的其他受体并交换货物以实现不同结果的可能性感到兴奋。挑战包括学习如何最好地将合成蛋白质输送到肿瘤中,以及了解免疫系统对RASER的反应。但林是乐观的。

研究小组将RASER系统与目前用于转移性乳腺癌的两种疗法(化疗和阻断ErbB活性药物)进行了比较,研究以下不同类型的培养细胞反应:ErbB活性过度活跃的乳腺癌和肺癌细胞; ErbB活性正常的乳腺癌细胞;以及非癌症的乳腺和肺细胞。

我们现在有更多关于癌症基因组学,信号以及癌细胞如何与免疫系统相互作用的信息,林说。将这些知识与合成生物学方法结合起来解决这些迫切的人类健康问题终于变得切实可行。RASER既可定制又可推广,它使我们第一次能够选择性地靶向癌细胞,同时保留正常的信号传导途径。

研究人员发现,传统化疗方案不加选择地杀死所有细胞,而RASER能够特异性地杀死ErbB路径中过度活跃的细胞,同时也能保留ErbB活性正常的细胞。因此,RASER为癌基因特异性癌症检测和治疗提供了新策略。

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RASER作用于癌症细胞中的激光

尽管RASER仅限于实验室培养的细胞,但Michael Z. Lin博士仍乐观地认为,这一实验成果可能会带来一种新型的癌症治疗方法,合成生物学方法应用于解决一些紧迫的人类健康问题终于变得切实可行。

商讨人口称之为RASETiggo的可定制方法仅依据于三种果胶,用于肉瘤医疗的靶向药物能够立刻幸免癌细胞时限信号传输。End

参考资料:

[1] A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release

[2] Synthetic biology used to target cancer cells while sparing healthy tissue

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