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加州大学旧金山分校的科学家设计了一个大规模的屏幕,可以有效地识别出结合时有效的癌症杀手药物,但单独使用时效果很弱。使用这种技术,研究人员通过联合使用仅用作单药治疗时部分有效的药物,消灭了毁灭性的血癌和某些实体瘤细胞。这项努力是加州大学旧金山分校研究人员之间的跨学科合作,在4月9日发表在细胞报告杂志上的一项研究中有所描述。

免疫疗法可以治愈一些癌症,直到最近才被认为是致命的。除了开发能够提高免疫系统抗癌能力的药物外,科学家们正在成为操纵患者自身免疫细胞的专家,将他们变成致癌的军队。但癌症有躲避攻击的技巧,因此科学家们正在争夺癌症,并提高免疫细胞治疗的效果。今天的科学家都是技术娴熟的免疫系统工程师,但是他们正在研究一个不完整的蓝图:虽然他们对如何重新编程免疫细胞通路知之甚多,但他们往往无法确切地确定他们应该重新连接哪些电路来制造更有效的免疫系统。现在,加州大学旧金山分校的研究人员设计了一种名为SLICE的基于CRISPR的系统,该系统将使科学家能够快速评估原发性免疫细胞中每一个基因的功能

这些细胞直接来自患者。这种新方法在11月15日出版的Cell杂志中有所描述,它为研究人员提供了一个强大的工具,可以在确定如何最好地设计免疫细胞来对抗癌症和其他一系列疾病时指导他们的决策。

SLICE允许我们进行全基因组筛选,我们在其中突变基因组中的每个基因,看看哪些基因对我们感兴趣的细胞行为影响最大,Alex Marson医学博士,微生物学副教授解释说。加州大学旧金山分校的免疫学和新研究的共同高级作者。我们在每个细胞中一次更换一个基因,看看哪个变化导致细胞做我们想做的事.SLICE是发现引擎,它将指向我们可以重新编程以生成最有效的下一代的途径细胞疗法。

SLICE发现遏制癌症杀死免疫活动的基因

作为原理的证明,研究人员测试了他们是否可以使用SLICE来识别使T细胞(一种常见类型的免疫细胞)更有效复制的基因。这对于癌症免疫疗法尤为重要,癌症免疫疗法采用人工刺激和工程改造的T细胞来杀死癌症。到目前为止,这些疗法仅对某些恶性肿瘤有效,但科学家认为,鉴定促进T细胞增殖的基因可以使癌症免疫疗法适用于更广泛的患者。

使用SLICE,研究人员能够识别促进T细胞复制的基因,以及其他抑制T细胞复制的基因。虽然其中一些基因之前已使用其他发现方法进行了表征,但许多基因都是全新的,这表明SLICE可以揭示其他方法未能捕获的关键增殖调节因子。在确定这些基因后,研究人员从多个人类供体中获得原代T细胞,并删除了已发现抑制复制的基因。当这些CRISPR修饰的T细胞在癌症存在下培养时,它们显示出显着改善的癌症杀伤能力,这表明科学家可以编辑SLICE鉴定的基因并将普通T细胞转变为有效的潜在疗法。

ued最新官方网址 ,超越癌症的防御

但癌症有自己的伎俩。癌症免疫疗法经常失败,因为肿瘤在所谓的微环境中茁壮成长,这些微环境充满了抑制免疫活性并阻止T细胞实现其完全杀癌潜力的化合物。T细胞似乎在肿瘤微环境中变得受到抑制,加州大学旧金山分校健康肿瘤学家Julia Carnevale博士说,他是Damon Runyon癌症基金会研究员,也是这项新研究的共同第一作者。我们想知道SLICE是否可以帮助我们找到一种方法来帮助T细胞克服这种抑制作用。

研究人员表明,SLICE确实可用于激活受抑制的T细胞。利用SLICE,研究人员确定了腺苷(一种在肿瘤微环境中发现的免疫抑制剂)靶向的基因,并发现删除这些基因可使T细胞增殖,即使在腺苷存在下也是如此。SLICE作为一个灵活的平台,可以让科学家模拟免疫细胞和肿瘤微环境之间的相互作用。我们已经证明SLICE可以帮助研究人员识别允许免疫细胞逃脱他们在这些微环境中遇到的免疫抑制力的基因,艾伦阿什沃思博士,加州大学旧金山分校肿瘤学E. Dixon Heise杰出教授,加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心主任,以及新研究的共同高级作者。

SLICE是下一代免疫细胞治疗的探索引擎

SLICE建立在Marson实验室的最新发现之上。在2018年7月,Marson实验室的研究人员在自然界报道说,他们可以使用电穿孔将基于CRISPR的基因编辑构建体传递到免疫细胞中,这种技术可以让细胞从细胞外吸收分子。SLICE采用混合方法,结合Marson实验室电穿孔方法的最佳方面,以及使用病毒传递CRISPR系统组件的更常规方法。一旦SLICE识别出基因组靶标,基于电穿孔的CRISPR方法可用于重新设计这些靶标并重新编程免疫细胞,从而提高其治疗能力。

SLICE也是科学家用于研究基因功能的当前工具的重大进步。虽然现有的方法 - 包括RNA干扰(RNAi)和少数基于CRISPR的方法 - 已经产生了重要的见解,但它们的使用局限于通常无法捕获研究人员最感兴趣的真实生物学的细胞系。此外,SLICE可用于查询不编码蛋白质的基因组区域

  • 这是RNAi的一项重大进步,仅限于基因组的编码区域。

超过60%的乳腺癌病例涉及癌细胞内同一生物化学事件链中的缺陷 - 被称为PI3激酶(PI3K)途径 - 但开发针对该途径的治疗方法的努力在数百种大多数情况下几乎没有成功临床试验失败。研究人员仍然不明白为什么。

当科学家开发出第一种靶向癌症疗法 - 那些干扰癌症依赖于生长和生存的特定生物回路的药物时 - 许多人认为它们最终会使癌症走向癌症。但癌症是一种毁灭性的聪明疾病,它可以通过重新布线来避开这些精确药物,以避开被这些药物关闭的电路。

但最重要的是,SLICE的潜在应用并不局限于新论文中描述的内容,Marson说,他是加州大学伯克利分校

加州大学旧金山分校创新基因组学研究所的生物医学科学主任,同时也是帕克癌症研究所的附属机构。免疫疗法,为新研究提供资金。考虑到这种方法的灵活性,Marson说,SLICE可能有一天会帮助科学家创造具有新型抗病特性的个性化免疫细胞。

现在,使用创新的,无偏见的实验室方法,加州大学旧金山分校的科学家们可能最终破获了这个案例。该研究人员确定一种蛋白质,癌细胞用作保护PI3K途径免受靶向药物的屏障,并表明使用第二种药物(本身已经进入2期临床试验)阻断这种蛋白质,允许多种先前无效的疗法减缓癌细胞生长和缩小肿瘤。研究人员现在计划进行临床试验,以确定这些联合疗法是否可以延长晚期复发性乳腺癌患者的生命。

许多癌症要么无法对单一靶向治疗做出反应,要么在最初做出反应后获得耐药性。结合靶向治疗是一种治疗癌症远比单药方法更为有效的方法。我们希望用NCSF的Jeroen Roose博士是解剖学教授,也是新研究的资深作者,他表示,确切地了解应该探索哪些组合。

PI3激酶药物的失败是一个巨大的谜团,资深作者Sourav Bandyopadhyay博士说,他是生物工程和治疗科学的助理教授,也是加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心的成员。癌症领域的每家制药公司都试图以PI3激酶途径为目标,但收效甚微。

科学家已经发现,当他们针对两种不同药物的两个不同的药物 - 每种药物本身都不充分 - 时,总体效应可能大于其各部分的总和。然而,弄清楚哪些药物可以协同杀死癌症仍然是一个挑战。

这项工作具有直接的临床意义,我们希望这项研究能够激发人们对这两类陷入困境的癌症药物的结合感兴趣。这些数据显然值得进行临床试验,我们正在努力组建一项临床试验,以测试患者的这类药物组合。 ,Bandyopadhyay补充道。

为了证明他们的筛查系统的力量,科学家们寻找可以联合起来杀死侵袭性血癌的靶向疗法,称为T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。他们的狩猎开始于一种靶向PI3K的药物,PI3K是一种促进许多癌症(包括T-ALL)生长的酶。虽然针对PI3K的药物已经存在,但目前的PI3K抑制剂可以减缓,但通常不能杀死这种类型的癌症。

激酶可以保护癌症免受许多目标药物的侵害

将近65%的T-ALL患者患有过度活跃的PI3K,但大多数患者可能无法通过单药治疗来治愈。我们希望找到与PI3K抑制剂联合使用可以杀死T-ALL的药物,Roose说,加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心的成员。为了找到这些药物,研究人员转向RNA干扰(RNAi)

一种允许科学家大规模降低特定基因活性的技术。RNAi的发现在所有动物和植物中自然发生,现已广泛用于研究,是2006年诺贝尔生理学或医学奖获得认可的重大突破。

RNAi是针对特定基因的神奇子弹,加州大学旧金山分校糖尿病中心和研究合着者,教授迈克尔麦克马纳斯博士说,他用Roose设计了屏幕。尽管存在大量与RNAi有关的迷人的基础生物学,但大多数科学家将其用作降低细胞中特定基因的体积的工具。

基因编辑工具CRISPR已经可以完全去除基因。但根据McManus的说法,虽然消除特定基因是金标准

  • 确定其在细胞中的功能必不可少的第一步 - 有时,使用RNAi活性降低基因的活性水平可能更为理想。他说,当研究人员试图模仿药物的作用时,尤其如此,药物往往会减少与特定基因相关的活性,而不会完全消除它。

例如,在寻找抗癌药物时,RNAi可以更好地接近精确疗法,两者都只能部分抑制其生物学靶点,McManus说。研究人员还开始探索CRISPRi和CRISPRa修饰形式的CRISPR,分别抑制或扩增靶基因的活性,而不会削减DNA

  • 这些原因。

这项新研究的重点是激酶,这是一个由500多种不同酶组成的多样化家族,可驱动重要的生物事件,如细胞分裂。功能失常的激酶刺激了许多形式的癌症中的破坏性肿瘤生长,因此成为药物开发的主要焦点。特别是PI3K途径(包括PI3激酶,AKT和mTOR蛋白以及相关基因如PTEN)已经涉及大多数乳腺癌病例,并且长期以来被认为是多种癌症的有希望的药物靶标。 。

罗斯和麦克马纳斯并不是第一批使用RNAi来寻找这些组合疗法的科学家。但早期的努力容易出错,因为那些筛选使用的RNAi文库太小,Roose说。新研究与众不同的是使用的短发夹RNA(shRNA)的超复杂集合。这些RNA片段含有与信使RNA(mRNA)中发现的序列相对应的序列

当物医学家付出出第一种靶向骨瘤疗法 -,激酶能够爱惜癌症免受非常多指标药物的有毒。信使RNA是细胞中基因活性的分子仲裁者。当shRNA发现含有匹配序列的mRNA时,两个分子结合在一起以启动破坏mRNA并抑制该基因活性的过程。总的来说,研究人员针对约1,800个与癌症相关的基因,大约55,000个shRNA,或每个基因约30个shRNA,

筛选本身涉及在PI3K抑制剂存在下生长两种不同的人T-ALL细胞系,然后同时施用shRNA以找出哪些基因在这些药物存在下沉默时杀死癌症。从这个全面的筛选中,研究人员随后关注了10个基因,这些基因的活性在被精确药物治疗时被预测会与PI3K药物联合杀死T-ALL癌细胞。他们对这些预测进行了测试,结果发现其中9种联合治疗方法可以杀死T-ALL,这是一项没有任何药物本身可以实现的壮举。研究人员随后在T-ALL小鼠模型上测试了这些协同药物组合中最有效的药物组合,发现它可以将存活率提高150%。

屏幕还产生了一个数字工具,Roose说这将对其他研究人员有用:基于屏幕结果的用户友好,可搜索的数据库。搜索引擎

  • 由Marsillus Mues博士开发,他是前Roose实验室的博士后研究员,也是新研究的主要作者 - 产生了一系列质量数据,帮助研究人员确定从屏幕上出现的基因作为与PI3K抑制剂联合治疗的潜在目标。

认识到血液癌症的发现并不总能转化为实体肿瘤,研究人员还测试了来自人类乳腺癌,结肠直肠癌,胰腺癌和脑癌的28种实体肿瘤细胞系的预测药物组合。他们发现,即使在这些实体肿瘤细胞中,联合疗法也能在实验过程中协同作用,使癌细胞数量减少多达20%。

我们工作的一个重要信息是,科学家们可以利用白血病细胞作为平台来寻找在实体瘤中起作用的药物组合。我们的筛查平台非常普遍,Roose说。

最令人惊讶和有希望的结果是,研究人员能够找到阻碍癌症生长的药物对,但对正常细胞没有影响。

寻找专门针对癌症而不伤害健康组织的疗法是癌症研究的圣杯,罗斯说。这一令人惊讶的结果表明,我们的方法可能有助于发现这种特定癌症的精准医学。

研究人员测试了数百种靶向PI3K途径的化合物,理论上应该导致癌症自我毁灭,但实际上所有这些药物都无法减缓癌症的发生。该类别中的一种药物

  • 诺华公司的Afinitor(依维莫司) - 已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期复发性乳腺癌,但即使这种药物通常只能延长乳腺癌患者的存活时间仅仅几个月。

Bandyopadhyay长期以来一直有兴趣了解不直接参与驱动癌症生长的激酶是否仍然可能支持癌症对靶向药物产生耐药性的能力。因此,资深作者Bandyopadhyay及其同事不再将研究重点放在已经被怀疑在乳腺癌中发挥作用的激酶上,而是对细胞内数百种不同的激酶进行了无偏见的调查。我们没有看一种药物,一种肿瘤或一种激酶,而是采取系统的观点,他说。

在实验室培养皿和小鼠中培养的人乳腺癌细胞的实验中,UCSF团队采用了一种新方法

使用化学活性微观珠子纯化活性激酶和质谱法来识别和量化它们,重点关注已知的151在癌细胞中表达。他们收集了关于靶向PI3K途径的不同药物如何影响实验室培养中维持的各种乳腺癌细胞系中这些激酶活性的数据,寻找活性与治疗抗性相关的激酶。

他们将以前未被怀疑的蛋白质称为极光激酶A,作为乳腺癌耐药性的主要驱动因素。Bandyopadhyay说:Aurora激酶A的存在会导致对我们测试的每种靶向PI3K途径的药物产生抗药性。我们发现了其他的热门歌曲,但到目前为止它排名第一。

联合治疗恢复药物功效

为了了解阻断Aurora激酶A活性是否能够恢复靶向PI3K途径的药物的功效,研究人员测试了一种名为MLN8237(alisertib)的实验药物,该药物专门用于靶向和阻断Aurora激酶A的活性,与PI3K途径无关的激酶。该药已针对多种癌症类型进行了2期临床试验,

Bandyopadhyay的研究小组发现,将低浓度无毒剂量的MLN8237与依维莫司联合使用,不仅可以阻止雌激素受体阳性肿瘤的生长,还可以杀死癌细胞。在之前的临床前研究中,Bandyopadhyay说,针对PI3K途径的单药治疗已停止生长,但尚未完全消除癌细胞,而新的联合治疗激活了杀死恶性细胞的肿瘤中的细胞自杀途径。

研究人员评估了在实验室培养物和小鼠中生长的12种人乳腺癌细胞的联合治疗,研究人员在这些细胞中培养了源自这些人类乳腺癌细胞系之一的肿瘤。研究人员发现,依维莫司与MLN8237的结合导致肿瘤细胞在大多数细胞系中自我毁灭。在单用依维莫司治疗的小鼠中,肿瘤生长减慢,但肿瘤没有缩小,与先前的研究一致。相比之下,依维莫司和MLN8237的组合缩小了所有9只治疗小鼠的肿瘤。在研究中使用的剂量中,两种药物的组合似乎没有毒性。

根据Bandyopadhyay的说法,这项新研究强调了无偏见生物信息学分析的价值,以分析癌症对临床相关药物的反应。

Bandyopadhyay说:目前已有超过200项针对PI3K途径的实验性药物临床试验,可能投入超过10亿美元,目前只有一种获得批准的药物治疗。我们相信这些药物在临床上没有取得更大成功的原因是因为蛋白质在肿瘤细胞中存在时会对这些药物产生先天性抵抗。我们现在有了可用于鉴定这些蛋白质的方法和技术。