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特拉维夫大学Sackler医学院和萨戈尔神经科学学院的Inna Slutsky教授实验室的研究人员发现,一种常用于治疗多发性硬化症的药物,经过必要的修改,可用于治疗癫痫患者。

脑转移是最致命的肿瘤转移,中位生存期不到一年,脑转移的发生率正在上升。

特拉维夫大学的一项新研究确定了一项以前未知的机制,该机制涉及Lou Gehrig病或肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发展。该研究的重点是特定的microRNA,其水平被发现因ALS引起的肌肉突变而减少。该研究首次强调了有毒肌肉分泌分子在肌萎缩侧索硬化病理中的重要性。

这对患有Dravet综合征的患者来说是个好消息,Dravet综合症是儿童期癫痫最危险的形式之一,目前尚无有效的治疗方法。

ued最新官方网址 ,特拉维夫大学的一项新研究发现,当肿瘤细胞劫持大脑中的炎症通路时,就会发生黑色素瘤脑转移。研究表明,阻断这种途径可以防止这些转移发生。

ALS是一种神经退行性疾病,可破坏神经细胞并导致永久性残疾。目前没有治愈方法,ALS仍然是一种毁灭性的疾病。该研究结果可作为未来ALS治疗的基础。该研究由TAU Sackler医学院生理学和药理学系的Eran Perlson博士领导,由TAU博士生Roy Maimon和Ariel Ionescu与耶路撒冷Hadassah医疗中心的Oded Behar博士合作进行。它最近发表在Journal of Neuroscience上。虽然我们并没有声称我们已经找到了治疗ALS的方法,但我们确实已经推动了这一领域的发展,Perlson博士说。

根据4月29日发表在Neuron上的一项新研究,特拉维夫大学的研究人员发现了一个难题,科学家们在研究动态平衡方面已经找不到一个难题:在神经回路中维持活动设定点的机制是什么?

脑转移患者的预后非常严峻,该研究的第一作者,TAU萨克勒医学院病理学系的Neta Erez教授解释道。脑转移前其他部位转移的患者临床表现明显。治疗效果提高,患者生存期延长,诊断脑转移的发生率也在增加。了解脑转移的方式和原因是癌症研究人员面临的紧迫挑战今天。

解开一个谜

虽然众所周知大脑在癫痫持续状态和昏迷之间的活动范围很窄,神经回路如何在不断变化的环境中保持稳定的活动仍然未知。

该研究于8月13日发表在Cell Reports上。它由TAU研究生Hila Doron博士和Malak Amer博士与TAU Sackler医学院的Ronit Satchi-Fainaro教授合作完成。

研究人员一直很难理解肌萎缩侧索硬化的具体潜在机制。一些人将注意力集中在微小RNA(miR)的代谢上,微小RNA是调节蛋白质翻译的小分子,并在许多其他细胞过程中发挥重要作用。最近的研究表明,miR的改变涉及许多神经退行性疾病,包括ALS。TAU研究确定了与ALS病理学相关的新机制,其中肌肉分泌杀死轴突和神经肌肉接头的毒性分子,并由此导致肌肉萎缩。它还发现ALS模型中一种特异性miR-miR-126-5p的水平降低,这导致毒性分子升高,例如轴突不稳定型3-Semaphorins及其共同受体Neuropilins。根据Perlson博士及其团队的说法,这一新的miR有朝一日可以用来治疗ALS患者。

体内平衡的概念在生理学方面有着悠久的历史,从19世纪中期克劳德伯纳德关于环境内部稳定性的工作开始.20世纪中叶,詹姆斯哈代提出了一种稳态机制维持的模型生理变量在设定点值附近具有可接受的范围。然而,神经元稳态的研究始于25年前,我们仍然不明白它是如何起作用的,Slutsky教授解释说。我们发现的是一种稳态机制,它作为一种神经回路的恒温器,确保在每次增加或减少大脑活动的事件后返回到设定点。

这项新的研究主要集中在黑色素瘤脑转移,因为黑色素瘤是最致命的皮肤癌,因为它的转移率很高,经常发生在脑部,埃雷兹教授说。

从微芯片到老鼠

我们的研究结果可作为开发各种神经和神经退行性疾病药物的基础,如阿尔茨海默氏症和帕金森症,与癫痫一样,其特点是大脑活动不稳定。

科学家利用自发性黑色素瘤脑转移的小鼠模型来研究黑色素瘤在脑微环境中的相互作用。他们发现,星形胶质细胞(一种维持大脑受保护环境的脑细胞)接管生理炎症通路可促进黑色素瘤脑转移。此外,星形胶质细胞通过激发炎症和组织修复反应来抑制大脑中的组织损伤以包含损伤,分泌募集免疫细胞的炎性因子。

我们在实验室工作和小鼠模型上证明了我们可以使用这种miR作为潜在药物成功改善ALS症状,Perlson博士说。我们进一步证明,肌肉组织

研究由TAUT博士生Boaz Styr和来自Slutsky教授团队的Daniel Zarhin以及博士生Nir Gonen在国立卫生研究院的Slutsky教授和Eytan Ruppin教授的共同监督下进行。Slutsky教授和她的团队还与TAU Sackler医学院的Tamar Geiger教授,TAU Sackler医学院的Moran Rubinstein博士和以色列理工学院的Dori Derdikman教授合作。

我们发现肿瘤细胞会招募这些炎症因子来劫持大脑,埃雷兹教授说。我们确定了一种特定因子,它介导了它们对大脑的吸引力,并显示脑转移黑色素瘤细胞表达炎症因子的受体,这就是它们对这种信号的反应。

  • 不仅是运动神经元 - 无疑也与ALS的进展有关。这一点尤其重要,因为它与该领域的其他理论相矛盾。Perlson博士及其团队研究了硅微芯片中生长的原发性运动神经元和肌肉组织样本,以模拟人体运动单元。他们发现新miRNA的遗传操作显着减缓了神经元变性过程。

安东内拉Ruggiero,Refaela Atsmon,Neta Gazit,Gabriella Braun,Samuel Frere,Irena Vertkin,Ilana Shapira,Leore Heim和Maxim Katsenelson,Slutsky教授实验室的所有研究人员也参与了这项研究。

值得注意的是,当研究人员使用遗传工具抑制黑色素瘤细胞受体的表达时,他们成功地阻断了肿瘤细胞对星形胶质细胞信号反应的能力

该团队随后利用转基因ALS小鼠模型,用携带新型miR126-5p的病毒注射这些模型,发现小鼠已显着恢复。肌肉萎缩,神经肌肉功能和行走能力,疾病的所有基本特征,显示出显着的改善。我们发现miR126-5p的特异性过表达对ALS小鼠模型中的轴突变性和体内NMJ破坏都有益,Perlson博士说。我们能够确定miR126-5p的改变促进运动神经元变性这一事实。该团队接下来计划对涉及ALS损伤的其他非肌肉组织进行全面研究。我们希望我们的新知识将成为未来ALS患者药物开发的基础,Perlson博士说。不仅特定的miR在这里很重要;这种方法也非常重要。有时非常规治疗是正确的治疗方法。

癫痫的特征是大脑代谢活动的显着变化。为了表征这些代谢变化,Gonen将从已发表数据库中收集的癫痫患者的遗传信息插入到Ruppin教授实验室开发的计算代谢模型中,以确定将癫痫疾病代谢状态转变为健康状态的基因。

  • 并且脑转移的发展受到显着抑制。

代谢模型的主要预测是二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)基因,它位于线粒体中,作为细胞的能量来源,Slutsky教授说。我们的数据表明药物Teriflunomide对DHODH的抑制作用,由于其在血液中的免疫抑制作用而被批准用于多发性硬化治疗,导致神经元活动的稳定抑制,而不会削弱对活动依赖性扰动的代偿机制。

在临床前小鼠模型中进行初步研究后,科学家验证了他们在接受脑外科手术的患者的脑转移中的结果,发现星形胶质细胞表达相同的炎症因子(CXCL10)并且肿瘤细胞表达相同的受体(CXCR3)作为小鼠模型。这表明相同的机制在人类中有效。

计算分析表明,DHODH在生酮饮食所产生的代谢条件中起主要作用 - 生酮饮食是一种富含脂肪和蛋白质,不含碳水化合物的饮食,可有效降低癫痫发作的发生率。

我们的研究结果表明,阻断这种信号通路可能会阻止脑转移,埃雷兹教授总结道。CXCL10-CXCR3轴可能是预防黑色素瘤脑转移的潜在治疗靶点。

在体外健康脑细胞的一系列实验中,Styr发现Teriflunomide显着抑制神经元活动而不管其免疫抑制作用。他后来发现了一个有趣的现象:如果你将药物在神经网络中放置几天,抑制就会变成永久性的,没有任何预期的补偿迹象。

这可能是由于补偿机制的损害或改变了设定值本身,Slutsky教授解释说。

为了验证这一假设,Styr研究了神经元对Teriflunomide存在下神经活动增加或减少的扰动的反应。他发现稳态机制在DHODH抑制下仍然有效,但调整到新的较低设定点。这些结果突显了DHODH作为活动设定点的真正调节器,Slutsky教授解释说。

Zarhin研究了特立氟胺对两种癫痫小鼠模型的影响:一种引起癫痫直接发作的急性模型和一种引起儿童严重癫痫的Dravet综合征的慢性遗传模型。由于口服Teriflunomide很难渗透大脑,Zarhin检查了将其直接注射到小鼠大脑中的可能性。研究结果非常令人鼓舞:两种模型均显示大脑活动恢复正常,癫痫发作严重程度显着降低。值得注意的是,该药物拯救了线粒体中的钙超载,这是癫痫和许多神经退行性疾病的标志。对于耐药性癫痫患者来说,Teriflunomide的改良和具有改善的血脑屏障通透性的新DHODH抑制剂的开发是迫切需要的。

我们已经发现了一种新的线粒体机制,负责调节海马体内的大脑活动,这可能成为通过降低失调的设定点来开发新型抗癫痫药物的基础,Slutsky教授总结道。基于这一新原则的药物可能会给30%到40%的癫痫患者带来希望,这些患者对现有疗法没有反应,包括患有Dravet综合症的儿童,其中约20%死于该疾病。我们目前正在研究活动设定点调节存在于阿尔茨海默病中。如果是这样,它可能为治疗记忆障碍提供一种新的概念方法。