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摘 要: 近期,发表在《Genomic and Precision Medicine》杂志上的一项由波士顿大学公共卫生学院(BUSPH)研究人员共同领导的新研究表 近期,发表在《Genomic and Precision Medicine》杂志上的一项由波士顿大学公共卫生学院(BUSPH)研究人员共同领导的新研究表明,一种罕见的基因突变可能预防心脏病。这项研究发现,载脂蛋白B (APOB)基因中的蛋白质截短的突变与甘油三酯和LDL胆固醇水平降低有关,可将冠心病的风险降低72%。 APOB基因中的蛋白质截短的突变是家族性低脂蛋白血症(FHBL)的病因之一。家族性低脂蛋白血症导致人体产生较少的低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白。FHBL患者的LDL胆固醇通常很低,但患脂肪肝的风险很高。 研究人员对29个日本FHBL家族成员的APOB基因进行了测序。其中8个日本家庭有APOB蛋白截断的变异,其中一个变异的个体LDL胆固醇水平比没有APOB变异的个体低55毫克/分升,甘油三酯水平低53%。 研究人员还对来自非洲、欧洲和南亚的12个冠心病病例对照研究的57,973名参与者的APOB基因进行了测序,其中18,442人患有早发性冠心病。研究再次发现,携带这些APOB基因变异的人LDL胆固醇和甘油三酯水平较低。只有0.038%的冠心病患者携带APOB变异,而0.092%的非冠心病患者携带APOB变异,这表明携带APOB基因变异可降低冠心病的风险。

作者:杨 颂 秦彦文

由于存在脂肪肝疾病的风险,靶向载脂蛋白B(APOB)基因尚未在心血管结局的临床试验中进行测试,但天然发生的突变表明它可能是有效的。

通信作者:秦彦文 首都医科大学附属北京安贞医院—北京市心肺血管疾病研究所

根据波士顿大学公共卫生学院(BUSPH)研究员共同领导的一项新研究,一种罕见的基因突变可能预防心脏病。该研究发表在循环:基因组学和精准医学杂志上,发现载脂蛋白B(APOB)基因中的蛋白质截短变体与较低的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平相关,并使冠心病的风险降低72%。

摘要:

APOB基因中的蛋白质截短变体是称为家族性低脂蛋白血症(FHBL)的疾病的原因之一,其导致人体产生较少的低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白。患有FHBL的人通常具有非常低的LDL胆固醇,但是患有脂肪肝的风险很高。一种批准的药物,Mipomersen,模仿其中一种变体在APOB中的作用,但由于存在脂肪肝疾病的风险,心血管结局的临床试验将不会进行,研究共同主要作者吉娜博士说。 Peloso,BUSPH生物统计学助理教授。利用遗传学,我们提供的证据表明,靶向这种基因可以降低患冠心病的风险。

单基因脂代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病密切相关。不同基因突变引起不同的发病机制和临床表现:内源性脂代谢途径中基因突变引起以低密度脂蛋白胆固醇或总胆固醇升高为主的血脂异常;外源性脂代谢途径中基因突变引起以三酰甘油升高为主的血脂异常、混合型血脂异常;胆固醇逆转运途径中基因突变引起高密度脂蛋白异常。

研究人员对29名日本FHBL家庭成员的APOB基因进行了测序。8个日本家族在APOB中具有蛋白质截短变体,具有这些变体之一的个体的LDL胆固醇水平低于55mg / DL,甘油三酯水平比没有APOB变体的个体低53%。

关键词:

研究人员还对来自非洲,欧洲和南亚血统的一些冠心病病例对照研究的57,973名参与者中的APOB基因进行了测序,其中18,442名患有早发性冠心病。他们再次发现,具有这些APOB基因变异体的人具有较低的LDL胆固醇和甘油三酯水平。只有0.038%的冠心病患者携带APOB变异,而0.092%的患者没有患冠心病,这表明在APOB中携带基因变异可降低患冠心病的风险。

脂代谢;单基因;低密度脂蛋白胆固醇;三酰甘油;高密度脂蛋白胆固醇

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素,人的血脂水平受年龄、饮食、肥胖及其他疾病等因素的影响。除一部分为生活方式不良导致外,大部分原发性血脂异常是由于单一基因或多个基因突变所致,单基因疾病与早发心血管疾病相关性更显著。本文综述了已知的单基因脂代谢异常的临床特点和发病机制。

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以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 或 总 胆 固 醇(total cholesterol,TC)升高为主的血脂异常

机体内血浆脂蛋白代谢分为内源性、外源性代谢途径及胆固醇的逆转运。内源性代谢途径是指由肝脏合成极低密度脂蛋白胆固醇(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C),并转变为中等密度脂蛋白胆固醇和 LDL-C,且 LDL-C 被肝脏或其他器官代谢的过程。该过程的平衡受多种因素影响,参与该过程中的酶、蛋白或受体的相关基因变异,可引起以 LDL-C 或 TC 升高为主的血脂异常。

1.1

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)

FH(在线人类孟德尔遗传数据库 Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM#143890)是由单基因变异引起的最常见的血脂异常。其特点是: LDL-C水平升高,肌腱黄瘤和/或角膜弓和早发心血管疾病家族史。FH 通常以常染色体显性遗传方式为主,突变携带者比普通人群早发冠心病风险高10~20倍;低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)基因、载脂蛋白 B-100(apolipoprotein B-100,ApoB-100)基因和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)基因突变常导致该病的发生。

LDLR位于染色体 19p13.2,该基因突变后使LDLR缺无或功能异常导致 LDL 颗粒不能被充分清除。表型的严重程度以 LDL-C 水平为特征,LDL-C水平取决于残余 LDLR 活性,LDLR 突变分为 5 种类型 。

ApoB-100 是 LDL 颗粒的主要载脂蛋白。由ApoB 编码,ApoB 位于染色体2p24.1,该基因编码的ApoB-100 对 LDL-LDLR 复合物的形成至关重要。ApoB 突变引起 ApoB 的结构改变,使 LDL 与 LDLR 的亲和力下降约 90% 。

PCSK9 在肝脏中表达,结合在 LDL-LDLR 复合体的 LDLR 部分,增加 LDL 和 LDLR 的亲和力,使内涵体内无法释放 LDL,LDLR 与 LDL 被同时降解 。PCSK9 位于染色体 1p32. 3,功能获得性突变增加细胞内 LDLR 降解导致细胞表面LDLR表达下降,LDL-C 从细胞内清除率降低;而 PCSK9功能丧失性突变导致相反的表型:细胞表面 LDLR数量增加,降低 LDL-C 水平和较低的心血管疾病风险。

另外,载脂蛋白 E(apolipoprotein E,ApoE)基因突变也可引起常染色体显性遗传高胆固醇血症,该类疾病标准筛查应包括 ApoE。

除了常染色体显性遗传模式,FH 也存在常染色体隐性遗传(ARH;OMIM#603813),是由低密度脂蛋白受体衔接蛋白 1 基因(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)双等位基因失功能 突 变 引 起 的。LDLRAP1 基因位于染色体1p36. 11。其参与 LDL-LDLR 复合体的胞吞作用,突变导致复合体的内化障碍,从而严重降低LDL 的摄取,引起高胆固醇血症。

虽然大多数 FH 是由以上几种基因发生突变导致的,但在约 30%的 FH 患者中没有发现已知突变。本课题组前期对一临床表现为 FH 的 3 代家系进行全外显子测序,未发现已知的 FH 相关变异;而对散发的临床表现为 FH 的患者进行靶向捕获测序,其中少部分患者也未发现已知致病突变,这说明FH 仍有未知遗传变异存在,而 FH 的发病率也可能因为这些未知因素而被低估。

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1.2

胆固醇 7-羟化酶基因变异引起的 LDL-C 异常

胆固醇 7-羟化酶仅在肝脏中表达,其在胆汁酸形成的经典途径中启动胆汁酸的合成。由胆固醇7-羟化酶(cholesterol 7-alpha hydroxy-lase,CYP7A1)基因编码 ( OMIM #118455),该基因位于染色体8q12. 1。CYP7A1 基因突变引起 CYP7A1 活性降低,降低了胆固醇分解代谢与胆汁酸的合成,使肝内胆固醇含量增加,肝脏胆固醇水平的增加下调了肝脏的 LDLR,导致血浆 LDL-C 水平增加。功能缺失突变携带者早发动脉粥样硬化的风险增加。

1.3

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症

溶酶体酸性脂肪酶(lysosomal acid lipase,LAL)缺乏症,是一种常染色体隐性遗传的脂肪酶 A(lipase A,LIPA)基因突变引起的代谢异常(OMIM#613497),LIPA 位于染色体 10q23.31。该基因突变引起 LAL 活性降低导致溶酶体内胆固醇酯和 TG 积累,细胞内游离胆固醇减少导致内源性胆固醇合成增加。同时,细胞内游离胆固醇减少使 HDL-C 流出减少,最终表现为血浆 LDL-C 水平升高、HDL-C 水平降低。LAL 缺乏的表型取决于剩余的 LAL 活性。

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以三酰甘油(triglyceride,TG)升高为主的血脂异常

通过饮食摄入的胆固醇和 TG 在小肠中合成乳糜微粒,并接受来自 HDL 的 ApoE 和载脂蛋白 C(apolipoprotein C,ApoC),成熟后激活脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL),核心的 TG 被水解,释放游离脂肪酸,产生能量。乳糜微粒残粒在肝脏被分解代谢的过程为外源性代谢途径,该过程涉及的单基因脂代谢异常主要表现为TG 升高和混合型血脂异常。

家族性高三酰甘油血症又名脂蛋白酶缺乏症或家族性高乳糜微粒血症等。最常见的原因是 LPL 突变导致 LPL 缺乏。几乎所有这些突变已被证明是降低或消除LPL 活性,导致富含 TG 的脂蛋白,主要是乳糜微粒的积累。另外,ApoC2编码的ApoC-Ⅱ,存在于 HDL、乳糜微粒和 VLDL,是LPL 激活的一个重要辅助因子,ApoC2 突变,影响LPL 的激活,从而导致 TG 蓄积。临床上表现为反复发作胰腺炎,空腹 TG 常超过 11.3 mmol/L(1000 mg/dL)。

本课题组前期对极端的高 TG 血症患者进行靶向捕获测序,其中部分患者未携带已知致病突变,但携带有 ApoA5 等其他相关基因新突变,ApoA5 基因簇对高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)影响较大,也有文献报道该基因影响 TG 水平。

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混合型血脂异常

家族性 β 脂蛋白血症(FDBL;OMIM # 617347)是一种常染色体隐性遗传的混合型高脂血症。该病主要受 ApoE 影响,该基因位于染色体 19q13.32,主要有 3 个等位变异,即 E2、E3 和 E4。纯合子的 E2变异可能发展为 FDBL。ApoE2 基因型携带者从循环排除乳糜微粒和 VLDL 残余颗粒的能力较低,残余颗粒循环时间较长,残余颗粒的核心与LDL 和 HDL 颗粒的脂质交换使其变为异常胆固醇。这些异常的胆固醇可以导致动脉粥样硬化。FDBL的特点是 TC 和 TG 水平升高;与早发冠心病风险增加相关。

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以 HDL-C 降低为主的血脂异常

HDL 在 ATP 结合盒转运蛋白 A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)和载脂蛋白 A1(apolipoprotein A1,ApoA1)作用下,在肝脏和小肠形成新生的HDL,并在卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase,LCAT) 的 作 用下成熟。HDL-C 中大部分胆固醇酯通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)转移给 VLDL 和 LDL,后者进入肝脏被分解代谢。该过程中相关基因变异可引起 HDL 水平的变化。

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4.1

家族性低 α脂蛋白血症

家族性低 α 脂蛋白血症(OMIM#604091)是一种罕见的常染色体显性遗传血脂紊乱,受 ApoA1/ApoC3/ApoA4/ApoA5 基因簇编码的脂蛋白影响,该基因簇位于染色体 11q23. 3。家族性低 α 脂蛋白血症表型取决于受影响的基因簇。

4.2

丹吉尔病/家族性 HDL 缺陷症

丹吉尔病(OMIM#205400)是由 ABCA1 基因突变引起的常染色体隐性遗传病,该基因位于染色体9q31.1。ABCA1 促进胆固醇和磷脂从外周细胞和肝脏流出到脂质颗粒很小的 ApoA1 。ABCA1 突变的纯合和杂合子患者表型严重程度不同。

4.3

家族性 LCAT 缺陷综合征

LCAT 缺陷综合征是一种十分罕见的脂代谢紊乱,患者可伴有角膜浑浊,可能呈不完全显性遗传模式,是由于 LCAT 突变导致的。该基因位于染色体16q22. 1,LCAT 突变引起 LCAT 缺乏和不成熟的HDL 颗粒的形成。LCAT 突变表现为病情较重的总 LCAT 缺乏(FLD;OMIM#245900)或病情较轻的鱼眼病(FED;OMIM#136120)。

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特殊类型的血脂异常

5.1

家族性高谷固醇血症

谷固醇是一种非胆固醇,在人体内微量存在。健康人中,肠上皮细胞的 ABCG5 和ABCG8 转运蛋白促进多数谷固醇进入肠腔,剩余的谷固醇通过ABCG5 和 ABCG8 转运蛋白作为乳糜微粒转运至肝脏,排泄到胆汁。高谷固醇血症是由于 ABCG5和ABCG8 突变使肠道谷固醇吸收增加,肝脏排泄减少导致血浆谷固醇升高。谷固醇血症(OMIM#210250)是一种常染色体隐性遗传病,表现为肌腱黄色瘤和早发心血管疾病,症状较 FH 轻。

5.2

脑腱黄瘤病

脑腱黄瘤病(CTX;OMIM 213700)是一种罕见的隐性遗传代谢异常,由编码固醇 27-羟化酶蛋白的 CYP27A1 突变导致。CYP27A1 位于染色体2q35,它在几乎所有的体细胞的线粒体酶中表达。固醇27-羟化酶参与胆汁酸的形成,该酶缺乏导致胆固醇不能转化为胆汁酸而使血浆胆汁醇和胆固烷醇增加,胆固烷醇在肌腱和大脑中成瘤积累。脑腱黄瘤病的表现多样,可能涉及多个器官。

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5.3 CETP

缺陷症

CETP 突变导致 CETP 缺乏,HDL 颗粒中的胆固醇酯转运至其他脂蛋白时发生障碍,造成 HDL 颗粒中胆固醇堆积,HDL-C 明显升高,LDL-C 降低,纯合子 HDL-C>2. 6mmol/L;杂合子中度增高;但与早发冠心病未明确相关性。

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展望

随着新一代测序技术的发展,已发现越来越多的脂代谢相关基因。在这篇综述中,描述了已确定的脂代谢单基因疾病。但并非所有的遗传因素都已被发现。单基因脂代谢异常的患者通常有更高的早发心血管疾病风险,因此,对单基因脂代谢异常的早期诊断非常重要。目前,由于临床表现的异质性及重叠的临床表现,很难区分具体的单基因疾病,单基因脂代谢异常的发病率是被低估的,而对单基因脂代谢异常的正确诊断有利于未来的精准治疗,例如:对于大多数高胆固醇血症患者,他汀类药物治疗是金标准,但谷固醇血症患者使用他汀类药物效果不佳,低谷固醇饮食联合依折麦布治疗更为有效。对部分血脂极端异常和难以降到理想水平的患者,通过基因筛查确诊后,可能为这些患者寻找新的治疗方法提供理论靶点。

针对这些单基因脂代谢异常疾病,北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所制定了相关的基因panel,对极端血脂患者进行基因变异筛查,通过靶向捕获测序技术,在患者中发现了部分已知的血脂相关单基因致病突变,并对患者的家属也进行了基因的检测,为其治疗和生活方式提供相应的指导。另外,在部分未发现已知变异的患者中,也发现了一些新的基因变异,下一步将对这些基因变异进行相应的功能验证,旨在寻找新的血脂异常的诊断和治疗靶点,也为心血管疾病的早期预防提供新的理论依据。

对于单基因脂代谢异常,未来研究的目标是准确定位所有单基因遗传血脂代谢异常的致病基因,并明确其致病机制。人类遗传学与生物医学研究的整合将为血脂代谢异常疾病提供新的诊治靶点。

作者介绍:

秦彦文,首都医科大学附属北京安贞医院—北京市心肺血管疾病研究所 老年医学博士,研究员,教授,博士研究生导师。一直致力于动脉硬化性心血管疾病(颈动脉斑块,冠状动脉粥样硬化,下肢动脉硬化等)的内科诊断和治疗。