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尽管近几十年来我们对人体细胞和组织的了解已经稳步增加,但许多事情仍然未知。例如,细胞存在于短暂的动态状态,理解它们是破译疾病和找到治疗方法的基础。在实验室中用于研究细胞类型的经典技术面临限制,并且不能实现细胞功能的精细细节。

Holger Heyn在基因组调控中心(CNAG-CRG)的国家基因组中心领导的新研究提出了一种复杂的计算框架,用于分析单细胞基因表达水平,可扩展以处理数百万个细胞。这项研究发表在最新一期的科学期刊基因组研究上,首次展示了一种能够分析如此大的单细胞RNAseq数据集的工具。这极大地扩展了单细胞基因组研究的极限。

为克服这一障碍,由Holger Heyn领导的西班牙巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的国家基因组分析中心(CNAG-CRG)的一组科学家开发了一种新的计算工具,基于数学图论,用于推断健康和病理器官的全球大规模调节网络,例如那些受糖尿病或阿尔茨海默病影响的器官。研究人员能够确定与器官功能和疾病潜在驱动因素相关的基因。他们将在最新一期的基因组生物学杂志上发表他们的研究结果。

人体中的所有细胞共享相同的基因组,但由于基因表达,每个细胞都有可能在组织或器官中变得特异。世界各地的科学家正在研究一个细胞与另一个细胞的区别。基因组研究目前面临的挑战之一是分析许多单个细胞,以便找到并识别这些差异。使用单细胞RNA测序分析单个细胞对于应对这一挑战至关重要,并彻底改变了我们对组织,器官和生物复杂性的理解。通过一次观察一个细胞的基因表达,科学家们现在能够以前所未有的分辨率描述样本的异质性,而无需事先了解其组成。

我们以前开发的单细胞转录组学工具对于发现未知细胞类型非常有用,CNAG-CRG的高级博士后研究员,该研究的第一作者Giovanni Iacono说。这些工具使我们能够描述细胞的新类型和亚型,具有独特的生物学作用和等级关系,他补充道。

因此,大规模的单细胞项目导致了以前未知的细胞类型的鉴定以及生物体的综合细胞图谱的绘制。在Human Cell Atlas项目的框架内,研究人员旨在创建构成人体的所有细胞类型的图谱。然而,此类研究创建了大量的测序数据,分析大型数据集是一项重大挑战。

到目前为止,已经使用单细胞分析来了解细胞类型及其在组织内的功能。像人类细胞图谱项目这样的大型联盟产生了整个生物体的单细胞图谱,需要复杂的分析策略将大数据转化为破坏性的生物学和临床见解,单细胞基因组学小组负责人Holger Heyn说。 CNAG-CRG和该文章的高级作者。

CNAG-CRG的一组科学家与Pompeu Fabra大学(UPF)和西班牙稀有疾病生物医学研究联合会(CIBERER)的研究人员合作,现已开发出一种高效的计算框架,可以对其进行处理,分析和解释。如此大规模的单细胞实验。该小组通过分析最大的单细胞研究之一,用130万个发育中的小鼠大脑的个体细胞来说明他们的策略的力量。

这个科学团队现在开发的工具将使他们更进一步,看看基因如何相互作用形成组织。我们的工具试图准确地解决控制细胞形态和功能的调节过程,Iacono强调说。

BigSCale在鉴定细胞类型特异性基因方面非常强大,这极大地有助于实验的下游解释,CNAG-CRG团队负责人兼该研究的资深作者Holger Heyn说。名为BigSCale的分析工具的新颖之处在于一个敏感地确定单个细胞之间差异的数值模型。绘制了各个细胞彼此之间的差异,可以将它们组合在一起形成细胞群,以描述给定组织的细胞复杂性。由于几乎所有组织都由不同的细胞类型和亚型组成,因此这种分析可以在没有初始假设的情况下指导无偏的深入表征。

该工具基于图论,这是一种抽象的数学模型,其中有通过边连接的节点。一旦有了图形,结构,就可以衡量每个节点对网络的重要性。在这种情况下,每个节点都是一个基因,重要性被定义为该基因的功能是所研究的生物系统的关键。

此外,该工具旨在解决大型数据集的未来挑战。Heyn博士补充说:获得单细胞谱的成本正在下降,我们正在研究增加细胞数量的研究。在这方面,BigSCale工作流程中的模块可以通过定向卷积策略分析数百万个细胞。在这里,来自相似细胞的单细胞转录组合并到索引细胞中,这大大减少了要处理的数据量。

CNAG-CRG研究人员处理了来自成千上万个细胞的数据集,以推断驱动细胞表型形成及其各自功能的调节网络。他们运用他们的工具研究2型糖尿病和阿尔茨海默病,并且能够找到与这些疾病相关的功能变化。重要的是,这为寻找新的药物目标打开了大门。

通过手中的新工具,该小组分析了130万个细胞中最大的单细胞基因表达数据集之一,这是一种可从10x Genomics公开获得的资源。BigSCale让我们深入研究了小鼠大脑的发育过程,并对甚至罕见的神经细胞类型进行了表征,该作品的第一作者Giovanni Iacono评论道。具体而言,大量细胞使该组能够放大称为Cajal-Retzius细胞的小型瞬时细胞群,并描述与不同分化阶段,空间组织和细胞功能相关的主要亚结构。BigSCale框架为几乎所有物种提供了强大的解决方案,甚至可以在RNA测序环境之外应用Heyn博士解释说并补充说:我们希望它有助于大规模研究的解释,

我们开发的网络分析超越了目前应用的方法,可以深入了解基因活动如何塑造组织和器官。这对于了解这些网络被破坏的疾病以及找到有效治疗的跟腱至关重要。海因说。

该工具可能适用于任何疾病,从阿尔茨海默氏症到慢性淋巴细胞白血病。我们将应用我们的工具为许多疾病提出新的靶基因,然后可以在进一步研究中得到验证。Iacono说。